肾小球疾病的免疫学发病机理

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1、肾小球疾病的免疫学发病机理北京大学第一医院肾内科黄海长章友康一、概述1933年兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50年代循环免疫复合物发病机理提出60年代免疫学发病机理公认80年代原位免疫复合物发病机理提出肾小球肾炎----免疫介导疾病体液免疫、细胞免疫：始发因素补体激活炎症细胞、炎症介质：肾小球损伤并出现临床表现二、体液免疫反应发病循环免疫复合物(IC)形成原位免疫复合物形成抗原外源性抗原药物、食物细菌真菌病毒支原体，寄生虫其它内源性抗原细胞成份：核、浆、膜蛋白成份：Ig,C1q组织成份：肿瘤、肾GBM、肾小管其它三、IC介

2、导的发病机理（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素：概念一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物（IC），由于肾小球的特殊结构和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。CIC在人体内运转、清除及致病过程在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径，因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。图.循环免疫复合物在体内运

3、转、清除过程及致病途径CIC沉着的决定因素：1.CIC的本身特性：IC大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（>Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。Ig的类及亚类2.RBC结合、转运CIC的能力3.补体4.单核巨噬细胞与系膜细胞5.肾小球的结构和功能状态CIC的本身特性：IC大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（>Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。图.抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成Ig的结构、类及亚类图.免疫球蛋白G(IgG)分子结构简图表.各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性IgGIgMIgAIgEI

4、gD重链亚型G1,2,3,4M1,2A1,2——沉降系数6-7197-1186-7分子量(千道尔顿)150-160900160-400190180血清浓度(mg/ml)1212.50.0030.03血清半衰期(天)23562.53合成率(mg/Kg.d)337250.020.5补体结合能力有最大无无无抗细菌作用有最强有？？抗病毒作用有有最强？？能否通过胎盘能不能不能不能不能RBC结合、转运CIC的能力红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降，造成C

5、IC容易沉积在肾小球单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC）结合的C1q相结合补体补体活化后，C3b可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。补体系统的激活补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。补体系统的激活可以从C1开始---称为经典途径（classicalpathway）也可以越过C1、C2、C4，从C3开始--旁路

6、激活途径一、经典激活途径参与补体经典激活途径的成分包括C1～C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5～C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。（一）识别阶段C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点相结合至C1酯酶形成的阶段。C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。（二）活化阶段C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段（三

7、）膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段二、旁路激活途径旁路激活途径与经典激活途径不同之处:1.激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继而完成C5至C9各成分的连锁反应;2.激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等

8、)的出现。单核巨噬细胞与系膜细胞professional:专职肝脏内的巨噬细胞：在肝病变时清除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。Non-professional:非专职肾脏系膜细胞：吞噬ferritinglobinIC（二）原位IC(insitu)发病机理概念：血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小