可降解的热敏凝胶化的嵌段聚合物的合成、表征及其作为可注射的药物输送载体的研究

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1、可降解的热敏凝胶化的嵌段聚合物的合成、表征及其作为可注射的药物输送载体的研究俞麟、常广涛、崔亭、张欢、张正、丁建东*聚合物分子工程教育部重点实验室，复旦大学高分子科学系，上海200433摘要：本文旨在探讨可注射的热敏凝胶化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物对PEG化药物的包裹和缓释，期望把载体材料的缓释效果和PEG化药物的长循环效果有效的结合起来。热敏凝胶化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物是一种具有良好的生物相容性的可降解的可注射的水凝胶材料。本文一方面研究了端基化修饰对于此类材料热敏

2、凝胶化性能的影响，另一方面利用该类材料实施了PEG化药物的包裹和缓释，第一次把此类载体材料的缓释效果和PEG化药物的长循环效果结合了起来。我们合成了一系列新型的热敏凝胶化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，研究了其体内外降解、材料的生物相容性和可注射性，合成了PEG化的喜树碱（MPEG-CPT）作为模型的PEG化药物，考察了PEG化喜树碱在该类水凝胶载体中的体外缓释行为和体内的抗肿瘤的效果。结果表明，功能端基、嵌段长度以及亲疏水比例能够显著影响该类聚合物材料的热敏凝胶化性能，从而直接影响到能否

3、作为一种物理凝胶包裹药物和是否具有可注射性；结果还表明，载体具有良好的生物相容性、可降解性和可注射性，能够有效的包裹MPEG-CPT并且体外缓释超过30天。小鼠体内的抗肿瘤实验表明载体和药物PEG化的特点及其组合非常有利于稳定CPT的内酯环，使其保持了活性，从而使得缓释制剂具有良好的治疗效果。从这个载体材料对于药物包裹和缓释的原理看，热敏凝胶化的PLGA-PEG-PLGA共聚物不仅可以作为MPEG-CPT缓释的载体，也期望可以作为其他PEG化药物的通用的储库性局部给药的缓释载体。关键词：聚合物；喜树

4、碱；可注射性材料；缓释载体；热敏凝胶化；PEG作者简介：俞麟，男，博士，讲师；*通讯联系人：丁建东，教授、博导，E-mail:jdding1@fudan.edu.cn,Tel:021-65643506,fax:021-65640293水凝胶不仅是一种独特的软物质，还成为一种独到的药物缓释载体材料1-3。而近年来我们课题组在新型聚合物水凝胶的合成以及在药物缓释中的相关应用方面也取得了一些成绩，形成了自己的一定特色4-9。有一种在人体或动物体温附近为凝胶状态，偏离人体或动物体温时为溶液状态的水凝胶材料近

5、年来引起了人们的注意。这种可注射的热敏水凝胶在偏离体温时，以溶液状态存在，在此状态下可以包埋如药物、细胞等生物活性物质；当注射于皮下组织、肌肉组织后，由于温度的变化，包含有药物的溶液迅速转变为凝胶；药物在扩散作用和凝胶自身降解作用双重推动下，从凝胶内平稳释放出来，达到了长效缓释的效果5。在包埋过程中，由于没有涉及任何有机溶剂，不易使包埋的药物失活，并且其可注射性使得其无需手术，创伤小，这些均是其他固体制剂不可比拟的优点。其中，聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)的共聚物（也称为波洛沙姆，Pol

6、oxamer）已经商业化，并且由于其水溶液具有热可逆的凝胶化行为具有作为可注射性药物控释载体的可能性，因而被广泛研究。文献报道了许多蛋白质、多肽药物使用Poloxamer407或PluronicF-127作为缓释给药的载体，但是此材料从本质上讲不具有可降解的化学基团，并且其在体内只能存在数天即被体液稀释，无法达到长期给药的效果，这些缺点限制了此类材料的实际应用。近来，通过引入可降解的基团或组分到温敏性的水凝胶材料中，科学研究工作者合成和制备了许多的可降解且温度敏感的物理水凝胶材料，并且此类工作已经成

7、为近来研究的热点之一10,11。例如，聚乙二醇（PEG）与聚（乙交酯-丙交酯）共聚物(PLGA)构成嵌段共聚物由于含有酯键，因此具有可降解性能。在嵌段比例、组成和浓度适当的情况下，此类共聚物具有溶胶－凝胶相转变行为，即在室温时为流动的溶液，在人体温度时转变成为凝胶，是一类颇有应用前景的可注射性药物输送载体材料12,13。通过改变组成，如分子量和亲疏水比例，还可以调节其降解速率，从而来调节释放动力学，可以一次注射后缓释药物长达数周到数月。PEG既可溶于水，又可溶于绝大多数的有机溶剂，且生物相容性好，已

8、被FDA批准用于人体。其端羟基进行活化后又易于和小分子药物、蛋白质等进行键合。键合后，PEG可将其许多优异性能赋予被修饰的物质。如PEG同药物相连后能够增加药物的相对分子量，增加药物的水溶性，减小肾消除，降低免疫原性，延长药物半衰期，改善药动学性质，降低毒性，提高体内活性等诸多优点。PEG修饰或PEG化是近30年来药学和药剂学研究的另一大热点14-16。PEG/PLGA类水凝胶已经被报道且用于缓释小分子和蛋白质药物，而我们这里一方面研究了端基化修饰对于此类材料热敏凝胶