靶器官毒性—医学课件

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1、1靶器官毒理学(Targetorgantoxicology)黄芝瑛Tel：1392274654639943092E-mail:huangzhiying@21cn.comhzhiying@mail.sysu.edu.cn2Introduction31.ExposuretotargetsitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposureroutesTargetsiteTerminatetoxicantTargetmolecularDisposition:ADMETerminatetoxicantIntensityoftoxicity

2、：property、dose、durationBarrier42.Majortoxictargetorgans(tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervousSystemBloodEndocrinesystemImmunesystem53.Biologicalbasisoftargetorgantoxicity毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposeddose)与持续时间(duration)毒物效应动力学(Toxicodynamic)：外源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效

3、应64.StudiesontargetorgantoxicityThephysiologicalandanatomicalcharacteristicsTypeoftoxicreactionStudiesandevaluationontoxicityResearchontoxicmechanism7Targetorgantoxicity8一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳30%的循环血量，过滤作用药物生物转化(Biotransformation)，代谢作用(metabolism)重要物质的合成毒性表现在肝脏本身，且可累

4、及全身肝细胞、组织受损重要物质的失衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone9药物引起肝脏损伤的类型变性：水样、脂肪死亡：坏死、凋亡胆汁淤积肝纤维化与肝硬化肿瘤肝血管损伤对乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇、环孢素AAFB110药物对肝脏损伤的评价整体动物实验(invivo)急性毒性(acutetoxicity)、慢性毒性(chronictoxicity)肝功能(hepaticfunction)检测：ALT、AST、ALP、γ－GT组织病理学检查(histopathology)体外实验(invitro)肝细胞、肝切片、肝灌流(liverperfusion)亚细

5、胞组分分子生物学11二、肾脏毒理学(Renaltoxicology)解剖与生理特点：排泄器官、内分泌器官维持内、外环境稳定，代偿能力(compensativecapacity)强12药物引起肾脏损伤的类型肾小球滤过功能(glomerularfiltration)受损：环孢素A、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporineA,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,cisplatin)肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：顺铂、马兜铃酸A(cisplatin,AristclochicAcidA)13药物对肾脏损伤的评价整体动物实验急性毒性、

6、慢性毒性肾功能检测：BUN、Cr、GFR组织病理学检查体外实验细胞：HK－2、MDCK分子生物学14三、心血管毒理学(cardiovasculartoxicology)解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉生理学基础：保证血液循环毒性损伤类型：心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞的坏死、间质纤维化血管损伤抗心律失常沙奎那韦息斯敏15药物对心血管损伤的检测与评价整体动物实验心电图（ECG）血流动力学（Hemodynamics）血压（BloodPressure)酶学(Enzymology)：LDH、CK、AST生物标志物(Biomarker)：肌红蛋白(Myoglobin)、肌钙蛋

7、白(Troponin)体外实验细胞：离子通道(Ionchannels)、电生理（Electrophysiologicalassay）分子生物学16四、呼吸系统毒理学(Respiratorytoxicology)解剖与生理特点：呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节气管、支气管：气流通道肺：气体交换肺循环系统、淋巴循环巨噬细胞(Macrophages)17药物引起呼吸系统损伤的类型呼吸道反应：充血（Congestion）、过敏（Allergy）呼吸抑制（Respiratorydepression）：中枢性、外周性肺水肿（Pulmon