抗恶性肿瘤药的临床应用

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1、第三十三章抗恶性肿瘤药的临床应用关于肿瘤，有文字记载即有肿瘤的叙述，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤”字出现，《黄帝内经》这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代（1171年）东轩居士的《卫济室书》这一部论著中。在西方国家cancer（癌）这单词的出现较medicine（医学）为早，cancer这单词的来源是源于crab（蟹）。而科学的肿瘤学的建立是基于19世纪显微镜出现以后，随着病理学的发展而发展，现代治疗肿瘤的三大法宝，即手术、化疗、放疗均建立于19世纪末及20世纪初。就手术而言，在我国古代即有简单的肿瘤手术，如三国时代的华佗（发明华佗麻沸

2、散）就能进行一些体表肿瘤的切除。肿瘤学的发展史1809年mcdowell行卵巢肿瘤切除术1881年billroth行胃癌切除术1890年halstead行乳癌根治术1908年miles行腹会阴直肠癌切除术1935年whipple行胰腺肿瘤的胰十二指肠切除术就放疗而言：curie发现镭元素，并于20世纪初应用于临床就化疗而言：砷剂最早应用于治疗白血病。而在西方国家：第一节概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要

3、研究的课题之一。一、概况发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于静止期（G0期）的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害

4、四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移增殖细胞群：能够按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growthfraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。大部分药物是作用于抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特异性药物（cellcy

5、clespecificdrugs）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对静止期-G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细

6、胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。非细胞毒类抗肿瘤药改变激素失调状态的激素或者拮抗药以细胞分子信号为靶点的蛋白络氨酸激酶抑制剂等单克隆抗体血管生成抑制剂促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等耐药性天然耐药性：肿瘤细胞初始对药物不敏感；获得性耐药：肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感的现象；耐药性肿瘤治疗常见多药耐药：肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。共同特性：亲脂性药物，分子量在300-900kD之间；药物进入细

7、胞采用被动扩散的方式；药物在耐药细胞中的集聚比敏感细胞少，该浓度下不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现P糖蛋白。耐药性-不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制机制：药物转运或摄取障碍；药物活化障碍；靶酶质或量的改变；药物入胞后产生新的代谢途径；分解酶的增加；修复机制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得细胞排出药物增多；---P糖蛋白DNA链间或链内的交联减少第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸生物合成的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、干扰转录过程和阻止RNA合成