章抗恶性肿瘤药的临床应用

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1、第二十六章抗恶性肿瘤药的临床应用第一节概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。肿瘤治疗手段肿瘤的三种细胞分裂

2、增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificdrugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷

3、化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物（cellcyclespecificdrugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂

4、量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）一、干扰核酸代谢的药物干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）药理作用：又名氨甲蝶呤,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二

5、氢叶酸不能还原为四氢叶酸。主要作用于S期。叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX5-FU临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）药

6、理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-氟尿嘧啶（5-FU）几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效

7、。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：直接影响和破坏DNA结构和功能的药物药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内，分解出磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）临床应

8、用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxycamptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于