孕期用药与出生缺陷

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1、2021/6/251孕期用药与出生缺陷2021/6/252新的生命在孕妇体内孕育孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，造成了妊娠期妇女药物代谢动力学的变化。在此阶段，又难免会并发一些疾病，可能涉及到孕期用药进行治疗或是预防。但是，药物具有二重性，用药恰当疾病得以治愈或控制，用药不当可以给孕妇或胎儿带来危害。妊娠期是妇女一生中的一个特殊阶段2021/6/253过去，人们认为胎盘是：“天然屏障”，可以保护胎儿不受药物影响。但反应停事件给人们在孕期用药敲响了警钟。回顾性调查说明，在早孕期服用过反应停的孕妇约1/3的新生儿发生畸形。药物致畸的最危险时间为胚胎受精后的

2、20-35天，有的甚至是在这一阶段只服过一次药者。从此，推翻了胎盘是“天然屏障”的假说。但有人确走向了另一个极端，孕期拒绝用任何药物2021/6/254孕期用药的危害致畸性：药物的致畸主要是导致胎儿的解剖结构畸形，但也可能造成胎儿的功能和行为的改变，但这一改变很难被确认出生时大约2%的畸形是由于孕母暴露药物所致，但比例可能还要高非遗传性，可预防性，可控性2021/6/2552021/6/256药物代谢动力学一般称为药代动力学，是研究药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄之间相互关系的一门科学。妊娠期的妇女由于胎儿生长发育的需要，体内各系统均发生了一系列生理改变。再由

3、于胎儿、胎盘的存在及激素的影响，药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程均有不同程度的改变。妊娠期药代动力学特点2021/6/257药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。如安替比林、硫喷妥钠（静脉麻醉药）虽然其离子化程度低，但能很快地以扩散方式通过胎盘。相反，脂肪不溶解的物质经过胎盘较慢。不溶于脂肪的药物如琥珀胆、箭毒硷及肝素是高度离子化的，这些化合物经过胎盘非常慢。影响药物在胎盘的转运与代谢的因素2021/6/258药物分子的大小小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。分子量在250—500的药物容易通过胎盘；分子量在700—1000的，如多肽及蛋

4、白质穿过胎盘较慢，分子量大于1000则很少能够通过胎盘。2021/6/259药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化程度高则通过胎盘较慢。如虽然Na+、、K+、Cl—能通过胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分子物质通过胎盘的速度慢。2021/6/2510与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比；药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合率分别是40%和90%，前者通过胎盘较快。2021/6/2511胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如妊娠期妇女患感染性疾病，合并糖尿病、心脏病、妊娠高血压综

5、合征等，胎盘可能发生病理变化，减少药物转运。子宫收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转运。在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。2021/6/2512有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容易经胎盘输送的物质。胎盘有无数有活力的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能。因此，有些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减低活性。药物在胎盘的代谢2021/6/2513药物致畸的主要因素2021/6/2514主要是指药物的药理作用、毒性和理化特性。即

6、药物有什么作用；药物在动物试验中是否有致畸作用；其理化特性决定其是否容易通过胎盘等等。药物的性质2021/6/2515用药时的胎龄畸形发生关系受孕孕周发育时期畸形发生第1~2周胚卵分裂增殖正常发育（代偿能力强）胚卵死亡（流产）第3~8周器官形成时期致畸敏感期（最危险时期）(各系统的敏感性有差异）第9~出生功能发育时期对畸形发生不敏感神经系统和外生殖器官仍敏感行为或机能异常，发育迟缓2021/6/2516各器官的致畸敏感期时期胚卵期胚胎期胎儿期周数1234567891620-32足月CNS心脏四肢眼睛牙腭外生殖器耳不良结局死亡严重形态异常功能障碍及形态异常2021/

7、6/2517药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体损害。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过胎盘的量。药物的剂量2021/6/2518药物对机体的损害与机体的遗传因素有关。同样药物在动物与动物之间，动物与人之间有不同的影响。不同人因遗传素质不同，对药物的反应也不尽相同。如反应停人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比田鼠敏感700倍。所以，动物的致畸试验仅能作为参考。机体对药物的亲和性2021/6/2519药物半衰期与体内药物清除率的关系半衰

8、期1234