mds治疗进展—医学课件

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1、MDS治疗进展北京协和医院肿瘤化疗科陈书长定义骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于恶性造血干/祖细胞异质性明显的克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。发病率——国内北京协和医院10年MDS患者发病年龄分析多在40~60岁，平均50岁左右，较欧美年轻病因和发病机制与MDS发病有关因素获得性因子衰老暴露于致突变原环境职业因素：烟草基因毒性药物治疗：如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、自体骨髓移植、32P再生障碍性贫血（AA）陈发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）真性红细胞增多症（PV）发病机制造血细胞异常MDS患者造血

2、细胞基因异常免疫异常造血细胞异常造血干/祖细胞增殖分化异常MDSCD34+细胞在正常粘附层上生长不良。体外Dexter长期培养，不能形成正常粘附层。造血祖细胞培养集落形成明显下降。集落内细胞分化不良，多为原始。集簇增加，尤其CFU-GM。造血祖细胞对造血生长因子反应低下。造血干/祖细胞阶段的克隆性疾病MDS患者临床表现为三系血细胞减少、骨髓常有二系或红系、髓系、巨核系三系病态造血。提示其病变来源于髓系祖细胞或多能干细胞水平。造血细胞凋亡增多MDS（即早期MDS）造血细胞有明显凋亡表现。这种凋亡在高危MDS即MDS由RA转为RAEB或白血病时逐渐减轻或消失。凋亡原因与其凋亡相关基因

3、表达增加有关。另一重要原因可能与环境因素有关，T抑制细胞功能异常，相关的免疫活性细胞及其分泌大量抑制造血细胞增殖的细胞因子，对造血细胞及造血微环境有直接和间接免疫介导损伤作用，引起造血细胞大量凋亡。染色体50%左右MDS患者发现染色体异常。常见单一染色体核型异常有数目异常：-5、-7、-17、-Y、+8、+21；染色体易位：有t（1：3）、t（3：3）、t（1：7）、t（5：7）、t（7：17）、t（2：11）、t（11：21）；染色体缺失：见于-5（q13-q33）、-7（q22-q34）、-11（q14-q22）、-12（p11-p13）、-13（q14）、-17（p1

4、3）、-20（q11-q13）。细胞遗传学异常与其临床特殊表现染色体异常临床病理特点5q31缺失5q-综合征17p缺失中性粒细胞有Pelger-Hüet样核异常，伴胞浆空泡单体7中性粒细胞功能异常异常3q26（EVI1）血小板增多，巨核细胞增生异常异常12P慢性粒单核细胞白血病或RAEB20q缺失RA，预后好11q-环型铁粒幼细胞增多，RARS多免疫表型异常在RA型中，红系过度增生，GI糖蛋白细胞比例增高，CD34+细胞骨髓和外周血中增高。在RA向RAEB及RAEB-T转化中，CD34+、CD13+和CD33+细胞比例均逐渐增多.亦有报道CD7+细胞比率增加与白血病转化增速有密切相

5、关。MDS患者造血细胞基因异常生长因子及其受体信号传导通路细胞周期调控DNA修复肿瘤抑制基因DNA损伤修复基因异常正常情况下，细胞内会启动DNA损伤修复机制，对突变基因区域的异常碱基或DNA进行修复，保持人类遗传学稳定性。损伤修复基因异常导致不能修复突变基因，使得具有突变基因的细胞能够存活下来，形成MDS克隆。hmSH3基因表达下调或消失导致某些与增殖分化有关的基因如抑癌基因产生微卫星不稳定性增加和杂合性丢失，致使基因组不稳定，发生基因缺失、移位，而使MDS克隆形成或扩增。Ras基因突变受体酪氨酸激酶家族中的一员，在细胞增殖、分化、信号传导中发挥重要作用。包括N-ras（定位于1号

6、染色体），H-ras（定位于11号染色体），K-ras（定位于12号染色体）。MDS以N-ras突变为主，约为20%~30%，转为急性白血病后突变率可高达50%~60%。凋亡相关基因MDS患者凋亡相关基因研究较多的是Bcl-2、c-myc、ras等基因及其表达蛋白。RA期，bcl-2表达下降，c-myc/bcl-2增加，出现明显凋亡现象。RAEB和RAEB-T期，bcl-2表达增加，凋亡明显减少。其他基因异常约16%MDS患者发生C-fms突变。约有60%~70%患者出现axl基因表达增加。另如erb-A、erb-B重排，降钙素甲基化等，均有报告。免疫异常多见CD4+、NK细胞减少

7、，T抑制细胞（CD8+）细胞数量正常或增多。有10%~30%免疫球蛋白异常，包括低、高γ蛋白血症、单克隆r球蛋白增多及产生一些低滴度的抗自身抗体。TNFα、IFNγ、β-转化生长因子浓度明显增加。MDS早期T抑制细胞克隆增殖、活化产生的免疫损伤，可能为造血细胞凋亡的重要原因。临床分型法、美、英等国协作组分类法（FAB分型）WHO诊断标准：低危MDS治疗进展定义指FAB分型中RA和RAS二型。或指WHO分型中RA、RAS、5q-综合征及RAMD四型。评价MDS预后