第十六章 新药研究概论

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1、第十六章新药研究概论    新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。这里新药是指新的化学实体（newchemicalentities,NCE）。药物分子设计（moleculardrugdesign）是新药研究的主要途径和手段。药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（leaddiscovery）和先导化合物的优化（leadoptimization）。这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。    先导化合物（leadcompound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。先

2、导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物    从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。   

3、 例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(D

4、ihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。将双青青蒿素制成琥珀酸单酯钠盐称为青蒿琥酯(Artesunate),可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中国药典，并已在国外注册，进入国际市场。上述以青蒿素为例，简要说明了先导化合物的产生和先导化合物的优化的过程。（二）以生物化学为基础发现先导物    药物以酶或受体为作用靶点，研究酶抑制剂及受体激动剂和拮抗剂，可以从中发现先导化合物。例如由血管紧张素转化酶的作用及其天然底物的结构研究出卡托普利等血管

5、紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类降血压药物；由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物；其它例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂等都是临床使用的药物。说明以生物化学为基础发现先导物是一条重要途径。（三）基于临床副作用的观察发现先导物    例如临床上注意到，用作抗菌药的磺胺类药物，对心力衰竭引起代偿失调而致水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的。以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。（四）基于生物转化发现先导物    例如研究地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢

6、物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药。对乙酰氨基酚（扑热息痛）是研究非那西丁的体内代谢发现的新药。（五）药物合成中间体作为先导物    例如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。（六）组合化学方法产生先导物    组合化学（Combinatorialchemistry）方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选（high-throughputscreening,HTS），为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。（七）先导化合物的产生途径和方法尚有随机筛选、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物等。二、先导化合物的优化    先导物一般可采用多种方法进行优化

7、，常用的有剖裂物、类似物、引入双键、合环和开环、大基团的引入、去除或置换、改变基团的电性、生物电子等排、前体药物设计、软药等。其中生物电子等排和前体药物设计应用较普遍。（一）生物电子等排    1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。    例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2,-CH3,Cl间相互取代的结果。    2．生物电子等排体（非经典的电子等排体）：分子或基团的外电子层相似，或电