链霉菌的基因组及其抗生素生物合成基因研究

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1、链霉菌的基因组及其抗生素生物合成基因研究吴雪昌浙江大学遗传学研究所InstituteofGeneticsZhejiangUniversity链霉菌是一类主要来源于土壤的革兰氏阳性菌，约占土壤可培养微生物的1—20%。在系统生物学上它归于链霉菌属（Streptomyces），链霉菌属中的链霉菌，迄今有约500个种。它与其它原核生物相比，链霉菌具有比较复杂的形态结构、生活周期与遗传特性。其重要特点之一是具有丰富的次级代谢多样性。在已知的微生物所产生的抗生素中，约2／3由放线菌产生，而其中的80％来源于链霉菌，可见链霉菌在医药上的重要性。链霉菌由于它与我们人类健康的密切关系及商

2、业上的重要价值而成为当代生命科学中的研究热点之一。下面择几个较重要问题加以探讨：一、链霉菌的基因组(Genome)2002年5月，BentleyS.D.等在英国自然杂志［Nature417:141-147(2002)］以“CompletegenomesequenceofthemodelactinomyceteStreptomycescoelicolorA3(2)”为题，报道了链霉菌的模式种天蓝色链霉菌（Streptomycescoelicolor）A3(2)菌株的基因组全序列研究结果。这为链霉菌的后基因组研究奠定了基础。它将有力地推动链霉菌抗生素生物合成基因的结构、功能与表达调控

3、的研究，从而将加速通过基因工程构建高产抗生素工业菌株的研究进程。这一研究计划共有44位学者参与完成，涉及四个单位。主要完成单位是WellcomeTrustSangerInstitute,Hinxton,Cambridge，UK.，世界著名的链霉菌遗传学学者D.A.Hopwood及他所在的JohnInnesCenter(Norwich,UK)也参与了研究，参与研究的还有Departmentofchemistry,Universityof　Warwich,Coventry,UK.，我国台湾的InstituteofGenetics,NationalYang-MingUniversity

4、也有一位学者（C.W.Chen）参与了这一计划的研究工作［1］。已公布的链霉菌的基因组的基本信息见Table1：表从上表可见，链霉菌的基因组是目前已完成测序的原核生物基因组中生物信息量较大的基因组之一，　生物信息量排名第二，比大肠杆菌（E.coliK124639221bp）的基因组大近一倍；最大的为Bradyrhizobiumjaponicum（nt.9105828bp）。目前已完成测序94个细菌菌株（涉及51个细菌属）。链霉菌基因组见下图：二、链霉菌抗生素生物合成相关基因簇研究已知，链霉菌抗生素生物合成相关基因在链霉菌细胞中有两种存在方式：一是大多数抗生素其生物合成基因存在于染

5、色体上。二是少数抗生素的生物合成基因存在于游离状态的质粒上，如天蓝色链霉菌3（2）菌株中的次甲霉素（Methylenomycin）的生物合成基因位于SCP（1）质粒上。链霉菌抗生素生物合成相关基因在染色体或质粒上往往成簇排列,构成基因簇（Genecluster）。包括抗生素的生物合成基因、耐药基因、转运基因和调节基因，而耐药、转运与调节基因三者大多与抗生素生物合成基因紧密连锁并存在一种协同调节机制。例如目前用于治疗急性白血病(Leukemia)与淋巴瘤(Lymphomas)有良好疗效的阿克拉霉素（Aclacinomycin），它是由Streptomycesgalilaeus合成的

6、聚酮类化合物，其合成酶的生物合成涉及13个基因，紧密成簇排列。请见下图与表：Gene　203：1–9链霉菌抗生素生物合成相关基因在染色体或质粒上成簇排列的特性，为我们研究这些基因的结构、调控表达与进行基因克隆提供了方便。但是也带来了一些问题，例如其中某一个基因一旦发生突变，有时往往要影响到邻近基因的调控表达效率甚至关闭表达。这也可能是导致抗生素生产菌株常常表现出生产性能不稳定、效价达到一定水平后，进一步提高其发酵效价就十分艰难的重要原因之一。三、链霉菌抗生素抗性（耐药）基因（Antibioticresistancegene）抗生素普遍存在于环境中（尤其是土壤环境中），对细菌的生存

7、造成了压力。在长期的进化过程中，抗生素耐药基因在细菌中已经普遍存在，这是自然选择的结果。在非抗生素产生菌中，抗生素耐药基因的表达主要是为了应对环境的抗生素压力。而对某些产抗生素链霉菌而言，除了受到环境中的抗生素压力外，还首当其冲地受到自身所产生的抗生素的更强的压力，在长期的进化中，这些链霉菌也被认为是通过自然选择积累了相应的抗生素耐药基因和调节基因，以保护自身免受这些高浓度的致命代谢物的伤害。而这些基因又被认为是病原细菌获得性耐药因子的最初来源。产抗菌株存在抗性基因，这不难理解。