血管肽酶抑制剂的研究进展

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1、题目：血管肽酶抑制剂的研究进展学校：哈尔滨理工大学姓名：张军指导教师：于晓晶血管肽酶抑制剂的研究进展张军（哈尔滨理工大学化学与环境工程学院）摘要：血管肽酶抑制剂(Vasopeptidaseinhibitors，VPI)是一类双重肽酶抑制剂，能同时抑制血管紧张素转换酶(Angiotensinconvertingenzyme，ACE)及中性内肽酶（Neutralendopeptidase，NEP)的活性。在降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性、增加血管舒张性、提高体内缓激肽和心房钠尿肽（Atrialnatriureticpeptide,ANP）的浓度及活性方面，具有比单用

2、ACE抑制剂或NEP抑制剂更强的作用。大量临床前动物实验及临床研究证实VPI治疗各种心血管疾病如高血压、心力衰竭等具有显著疗效。本文综述VPI的作用机制、构效关系以及应用研究等方面的最新进展。关键词：血管肽酶抑制剂；血管紧张素转化酶；中性内肽酶；构效关系引言80年代初，人们发现除肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压患者体内活性增强外，ANP水平也有所上升，后者对机体起保护作用。NEP则是疾病发展中引起舒血管肽ANP降解的主要因素，于是人们开发出NEP抑制剂。基于以上认识，自90年代起人们着手研究设计ACE及NEP双重抑制剂——血管肽酶抑制剂，其中有奥帕曲拉（Omaparilat，

3、Oma)、法西多曲和山帕曲拉等。近年来，大量的研究资料显示VPI是一类非常有前途的新型心血管疾病治疗药物[1]。以下详细讨论VPI的最新研究进展。1VPI的作用机制VPI是单一结构化合物分子，它的作用机制与ACE、钠利尿肽以及NEP等有关。1．1血管紧张素转换酶ACE是人体内广泛分布的锌金属肽酶，能够催化血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ,AngⅠ)转化成为血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)。AngⅡ是RAAS的主要活性物质，具有血管收缩作用，可增加心室后负荷[2]。RAAS长期过度激活可引起心肌细胞肥厚、细胞凋亡、间质纤维化、血管及心室重构等，而加剧高血压和

4、心衰症状。VPI则可通过抑制ACE而抑制AngⅡ的产生发挥舒张血管、降低血压、延缓心室重构和改善心功能的作用[3]。1．2钠利尿肽钠利尿肽是一组调节血容量和血压的多肽激素，主要包括ANP、脑钠利尿肽(BNP)、C型钠利尿肽(CNP)。ANP和BNP分别是由心房、心室产生和分泌的激素，具有利尿、利尿钠、降压、抑制肾素-醛固酮分泌等多种生物作用，其中ANP还能抑制血管收缩剂内皮素的产生。CNP主要是由血管内皮分泌，除能舒张血管外还具有抑制平滑肌细胞增殖、迁移和细胞外基质形成等心血管效应，并以自分泌和旁分泌的方式参与血管重塑，在心血管疾病的发生发展中具有重要的病理生理意义，可能是内源性

5、抗损伤因素之一[4]。现发现有3种钠利尿肽受体(NPR)：NPR-A、NPR-B、NPR-C。NPR-A主要存在于内皮细胞和肾的上皮细胞，ANP和BNP通过与NPR-A结合而发挥作用。NPR-B主要存在于血管平滑肌细胞,是CNP的主要结合受体。NPR-C则与3种钠利尿肽的清除有关，所以又称为清除受体。钠利尿肽通过与受体结合而发挥作用。1．3中性肽链内切酶NEP是一种结合于细胞膜的锌金属肽酶，它能够在氨基酸亲水性残基部分切断内源性肽。这种金属蛋白酶在结构上具有一个与ACE相似的催化单位，广泛分布于内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾表皮细胞和成纤维细胞上；它不仅能够催化血管舒张肽类A

6、NP、BNP和CNP降解,而且能够参与缓激肽的代谢过程。因此，抑制NEP可减少ANP、BNP、CNP和缓激肽的降解，发挥利尿钠排泄和舒张血管的作用，从而降低血压和心脏前后负荷。1．4VPIACE和NEP是具有相似结构和催化单位的锌金属蛋白酶，正是由于二者结构上的相似性，人们设计合成了具有双重抑制作用VPI，即VPI是ACE和NEP双重酶抑制剂，一方面抑制ACE，减少AngⅡ及醛固酮生成，从而抑制RAAS，产生降低血压、延缓心室重构和改善心功能的作用；另一方面抑制NEP，阻止其降解ANP、BNP及Ang-1～7，最终发挥利尿、排钠及扩管效应。同时，VPI提高体内缓激肽(BK)水平，

7、后者激动血管内皮细胞的BK(B2)受体，增加体内NO含量，NO通过cGMP(NP系统的第二信使)途径抑制血管ET的基础合成，从而降低体内ET-1含量，进而抑制其缩血管效应及其促使血管平滑肌和内皮细胞增殖的功能。VPI正是基于对RAAS、NPS、内皮素-1（ET-1）及BK等多方面的综合作用，发挥强大的降压效应[5]。2VPI的构效关系研究2．1巯酰基二肽类化合物通过对卡托普利(1)进行结构改造，寻找ACE和NEP双重抑制剂。用苄基取代甲基，同时用丙氨酸取代脯氨酸，得到化合物(2)