发病机制及诊疗进展课件

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1、血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展1血栓性血小板减少性紫癜（ＴＴＰ）为一组罕见的微血管血栓出血综合征，临床主要表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏受累和发热，其诊疗困难，死亡率高。2ＴＴＰ发病机制ＴＴＰ分为遗传性和获得性，后者又分为特发性和继发性。目前认为ＴＴＰ发病机制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ发病的中心环节。3１．１血管内皮细胞受损血管内皮细胞的生理功能与其分泌功能密切相关。感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内

2、皮细胞，使其发生活化或凋亡，导致分泌功能异常，如内皮细胞黏附分子（Ｐ－选择素等）过度表达，ＩＬ－６、ＶＷＦ异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化，而不是凋亡，但两者均参与ＴＴＰ的发生发展。4１．２ＶＷＦ质量异常ＶＷＦ是主要由内皮细胞分泌的多聚体，具有参与血小板粘附和运载凝血因子Ⅷ的功能。血管损伤、多种激动剂（如肾上腺素、凝血酶等）均可刺激内皮细胞产生超大型ＶＷＦ多聚体（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常ＶＷＦ多聚体强，还可直接介导血小板之间的聚集。5生理情况下，ＵＬ－ＶＷＦ

3、瞬间被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血浆ＶＷＦ多聚体，避免血小板过度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作为是内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等认为ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ异常聚集超过一定阈值。但动物实验表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性严重缺乏下，未发现血浆ＶＷＦ水平异常。近期研究发现，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，还有其他的酶参与ＵＬ－ＶＷＦ多聚体水平的调节。因此，ＶＷＦ质量受多因素影响，其质量异常在ＴＴＰ发病中起重要作用。6１．３ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷ＶＷＦ裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族的第１３位成员，命名为ＡＤＡＭＴＳ１３

4、。ＡＤＡＭＴＳ１３由肝脏星状细胞和内皮细胞合成，除直接酶解ＶＷＦ外，新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。7１．３．１ＡＤＡＭＴＳ１３基因缺陷遗传性ＴＴＰ是由编码ＡＤＡＭＴＳ１３的基因突变导致的先天性ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏所致。目前发现超过１４０种不同的基因突变。有学者曾推测ＡＤＡＭＴＳ１３基因完全缺乏将是致死性的。Ｆｕｒｌａｎ等认为单独ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏不会导致ＴＴＰ急性发作，需有一定诱因的存在。Ｍｏｔｔｏ等发现完全敲除ＡＤＡＭＴＳ１３基因的小鼠须诱发才出现类似人类的ＴＴＰ发作，推测存在ＡＤＡＭＴＳ

5、１３以外的ＶＷＦ裂解酶。Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等发现纤溶酶参与ＶＷＦ多聚体水平的调节。国外最新统计发现，遗传性ＴＴＰ患者多在２０～４０岁首次急性发作，首次发作常存在诱因（如妊娠、酗酒等），之后进入反复复发阶段。由此可见，ＴＴＰ的发生是基因易感性和环境因素共同作用的结果。8１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体生成及补体的激活①特发性ＴＴＰ约占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多数与自身免疫紊乱有关，９４％～９７％获得性ＴＴＰ患者血浆中可检测出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体。绝大数抗体直接结合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性区域抑制其活性，为

6、抑制性抗体；１１．５％～１７．０％急性获得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗体，推测其与加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干扰ＡＤＡＭＴＳ１３与细胞或其他血浆蛋白间相互作用有关。自身抗体阳性及严重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，对诊断获得性ＴＴＰ具有很高的特异性。缓解期持续低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是获得性ＴＴＰ复发的高危因素，但并不作为即将复发的标志。因此，缓解后不需要常规进行ＡＤＡＭＴＳ１３活性测定。9②继发性ＴＴＰ常见病因有自身免疫性疾病（多为系统性红斑狼疮）、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱

7、导抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体形成（如噻氯匹定）或通过多途径损伤内皮细胞（如氯吡格雷）有关。而造血干细胞移植相关ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。10③多数学者认为抗体的产生与基因易感性和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。３个独立研究显示：获得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ类基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１过度表达是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表达，在ＴＴＰ发展中具有保护作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３经抗原提呈细胞处理后暴露ＣＵＢ２结构域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分细菌、病毒经抗原提呈

8、细胞处理后暴露与ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性极高的抗原表位，ＭＨＣⅡ类分子将该抗原提呈给ＣＤ４＋Ｔ细胞，通过分子拟态机制，ＣＤ４＋Ｔ细胞发生交叉反应导致自身免疫的发生。11ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗体主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等类型的报道。ＩｇＧ中主要为ＩｇＧ４亚型，ＩｇＧ１亚型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亚型少见。ＩｇＧ４低水平或缺