辅酶q10合成方法的专利技术新进展

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1、民SC应用科技辅酶Q，o合成方法的专利技术新进展赵凤阁宋蕾杨永明(国家知识产权局专利局，北京100088)一zmeCo辅酶Q．。是种类维生素，又名癸烯醌、泛醌，英文名为CoenyQ，。(Q。。)、。Ubiquinone。其化学结构式如图1。辅酶Q。以极低的含量广泛存在于动物、植物、微生物等细胞内，并能在所有的一种脂溶性有机醌类化合物机体组织中合成。CoQ，。是，为黄色或淡黄色结晶，无臭无味，熔点为49℃，分子式为C洲帅0。，分子量为863．36。易溶于氯仿、苯和四氯化碳，溶于丙酮、石油醚和乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。1

2、957年，Crane首次从牛心”呼吸链的肌中分离得到辅酶Q．J。辅酶Q．。是线粒体必要成分，广泛存在于线粒体内图1辅酶Q，o化学结构式膜中，其参与细胞氧化磷酸化及ATP生成过程。从20世纪60年代开始．国内外对辅酶Q[2-3]，。进行了大量的临床应用研究。发现其对心脏病、高血压以及风湿性充血性心力衰竭所引起的症状有效；对于癌症有显著的辅助疗效，在肺炎、乙肝、肾疾病M上也有应用；此外，还对坏血病、糖尿病等疾病有疗效。辅酶Q。。用于人体保健一，在延缓衰老和提高机体免疫力方面也有着不可替代的作用和广阔的应用前景。另外，辅酶Q。的个

3、显著特点是无毒性、无致畸作用和无明显副作用，临床使用十分安全。尽管辅酶Q。。通常以辅助药物形式出现，但是具备如此众多疗效的辅药并不多见一。所以，辅酶Q。。除了在某些替代治疗中起重要治疗作用外，还是种具有广泛应用领域的辅助药。因一直是很活跃的研究领域此，辅酶Q。。的合成。辅酶Q。的制备方法主要有：动植物提取法、微生物发酵法甲基苯醌，即辅酶Q0。聚异戊二烯侧链的来源通常为茄尼和化学合成法_醇——一。种含有九个异戊二烯单元的天然存在的醇。辅酶Q．。动植物提取法是最传统的生产工艺．该方法生产的是侧链中的聚异戊二烯侧链为全反式构型。在

4、人体中只有全反式的辅双键几何构型全反式的产物，方法简单，产品纯度较高，质量较酶Q，。才有效，因此在辅酶Q。的合成中还要考虑反应过程给产好。但是由于生物体内辅酶Q。。含量低，并受原料限制，因此该物构型带来的影响．希望研发出具有立体选择性的化学合成方方法成本高，大规模T业化生产受到限制．在现代工业生产上法。已报导的合成路线较多。概括起来主要有全化学合成法和有被淘汰的趋势r7】。半化学合成法。全化学合成法是指不以来自烟草的茄尼醇为原相比之下。微生物发酵法更适合T业化生产。1977年．日本料，完全通过化学方法获得辅酶Q，。侧链的合成

5、方法。1988年，首先实现微生物法生产辅酶Q。。的工业化，近年来国内已有部D．Eren等人报道了以香叶醇为原料的辅酶Q。的全合成路分企业采用此法生产[8-9]1987年11月413公开的专利EP0243849A2中也相。但是微生物发酵法在开发新的菌株以提线。在高发酵效率、改进后期提纯等方面还需要不断发展。应地公开了通过含异戊二烯单元的化合物的偶合而构建辅酶基于上述原因，辅酶Q。的化学合成是当今研究的热点。辅Q．。的侧链的方法，同时公开了辅酶Q。。的合成方法。该方法原酶Q。的结构主要包括两个部分：①苯醌母核；②具有十个异戊料价

6、廉易得，产物区域选择性和立体选择性高．但是侧链的构二烯单元的聚异戊二烯侧链一二甲一5—。母核的来源是2，3氧基建需要多次偶合，总收率低，难以实现工业化。目前，辅酶Q。0的收稿日期：2008-12=15作者简介：赵凤阁(1975一从事有机化学专利审查四级审查员)，女，硕士，，。18应用科技2009年1月6日第十七卷第1期合过程上-46733A半化学合成法是科研工作者研究的主要方向，希望通过不断改进，并申请了许多专利。其中，日本专利JP54合成方法而提高产率、降低成本、获得立体选择性更好的产物。中报道了在阳离子交换树脂存在下使辅

7、酶Q，。的母核与侧链偶合的方法；日本专利JP54—79240A中报道了在碱土金属氧化物存在下使辅酶Q。的母核与侧链缩合的方法；日本专利JP54—55540A中报道了在碱金属碳酸盐存在下使辅酶Q。。的母半化学合成法主要有侧链直接引入法和侧链延长法核与侧链相偶合的方法；日本专利JP55一118437A中报道了。入法在Lewis酸(BF3一Et0、AIClSnClZnCl的母(1)侧链直接引23、2、9存在下使辅酶Qlo所谓侧链直接引入法—143928A中报道了．即在被保护或未被保护的母核上直核与侧链相偶合的方法；日本专利JP55

8、接引入由茄尼醇合成的癸异戊烯基团的方法。1959年，R．在酸性催化剂存在下进行母核与侧链的缩合以制备辅酶Q．o的Ruegg等人报道了利用图2路线合成辅酶Q，一的方法。但是由方法，其中的酸性催化剂为盐酸、硫酸和对甲苯磺酸。上述方法于由茄尼醇制得的烯丙基化试剂是顺一、反异构体的混合物，需的产率