理解纳米材料与生物系统的相互作用以改善基于纳米载体的药物输送

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1、理解纳米材料与生物系统的相互作用以改善基于纳米载体的药物输送摘要在注射到静脉中后，癌症靶向纳米粒子到达他们的反应点并且引起期望的生物反应的能力。这种能力在活体治疗上获得临床效益来说非常重要。在纳米粒子在人体的旅途中，他们必须成功穿过生物环境例如血液循环，肿瘤微环境。发生在纳米粒子与生物组分之间的界面上的相互作用是复杂的，因此，我们需要深入了解这种相互作用，设计出具有多量程治疗指数的纳米粒子。这篇文章综述了纳米粒子由于多量程的重要的生物舱导致的一些挑战。描述了出现在每个阶段的重要的生物纳米体系相互作用，并讨论了克服以上挑战的潜在策略。本文建议为了获得能够最佳的调整本身的物理化学性能的纳米

2、粒子，从而获得预期的生物反应设计一些注意事项。这些注意事项预计会对化学家、工程师和临床科学家针对癌症治疗在设计高效输送平台方面提供帮助。介绍通过影响癌症的临床诊断，预防和治疗方法，纳米技术在改善癌症治疗方面展现出巨大的潜能。特别是，使用纳米规格的载体的靶向药物输送能够保证合并的药物分子的治疗指数（药物的毒性剂量和治疗剂量的比值）得到真正的提高；实际上，当前应用于临床试验上的很多纳米技术已经不属于前沿技术了，或者说他们已经应用于临床装置中了。尽管人们在这个领域已经取得了很大的进展，但仍然存在一些问题使得纳米技术不能快速的应用于临床癌症治疗当中，例如，多变的药物代谢动力学，纳米粒子的弱稳定

3、性，选择性肿瘤积累不足，药物的过早释放等。在多变的生理和病理环境中纳米粒子系统可以根据以上问题进行调整从而克服他们的主要缺点，即便不能克服所有缺点，以维持他们的期望的生物作用。因此，为了设计一个有效的纳米粒子系统，需要对出现在纳米材料和物系统（例如，纳米-生物体系的相互作用）之间的药物输送过程的每一阶段有一个全面的了解。图一：纳米粒子向肿瘤细胞输送药物时的生物障碍。为了获得有效的治疗结果纳米粒子必须（a）在血液循环系统中存活，（b）穿过肿瘤血管并通过溢出物累积在肿瘤点，（c）通过细胞外基质扩散到肿瘤细胞表面，（d）通过特异性配体受体对结合与靶向细胞表面相互作用，并且（e）通过内吞作用内

4、化并通过降解路径到达亚细胞靶点。图一描述了纳米粒子从注射到人体内到到达目标点这段距离遇到的重要的体内障碍物。为了得到一个成功的治疗结果。纳米粒子必须要在血液循环中保持完整的结构，聚集在肿瘤点，通过细胞外基质扩散，与细胞膜相互作用,内化到目标细胞,并达到亚细胞的目标。在每个阶段,周围的微环境都扮演了一个重要的,但不同的角色决定NP的命运。每一阶段发生的重要的相互作用的巨大的差异需要纳米粒子发展为在多变的生理环境下能够发挥最佳的作用。本文总结了最近的对发生在这些阶段的nano-bio的相互作用的理解的进展。将这些阶段分成多个节点来描述NPs与肿瘤微环境,膜和受体以及与细胞内的隔间的相互作用

5、。在每一节中,我们将讨论每个生物环境的化学和结构组成,与NP输送相关的环境的挑战,以及实施各种方法来克服形成期望的nanobio相互作用所遇到的的挑战。我们的目的是对 这些重要的相互作用做一种简洁的概述，并建议关键的设计原理，这是由于NPs被认为能够帮助设计更好的最终用来抗癌治疗的纳米材料。纳米粒子与肿瘤微环境的相互作用肿瘤微环境实体肿瘤的微环境是高度复杂和紊乱的，常会有血管异常和独特的病理。与健康的组织不同，肿瘤管脉系统的分布是不对称的，血管结构会发生扩张，还会出现高水平的混乱现象（图2a）这些血管的异常加上血管被快速增殖的肿瘤压缩,就会影响血液流动和削弱肿瘤灌注。为了保持肿瘤的快速

6、增殖,肿瘤细胞通过血管生成的过程不断产生新血管。肿瘤的血管生成是失调的,或者是生理受损的,由于过多的血管再生催化剂,包括血管内皮生长因子(VEGF),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α),导致有缺陷的内皮缝隙连接（一般为200-800nm）生成。这导致实体肿瘤出现血管泄露以及新陈代谢生理变异现象。由于反常的生理和新陈代谢，肿瘤与正常组织相比在PH值，营养物，氧含量以及氧化还原梯度等方面存在明显的差异（图2b）。肿瘤的中心的PH值低于其边缘的PH值，这是因为对快速增殖的肿瘤细胞的氧气和营养物的供应不足。代谢失调，包括在养分不足或者含氧量较低的情况下出现高于常

7、规的糖酵解（厌氧分解葡萄糖），乳酸产量增高，三磷酸腺苷（ATP）发生水解现象。这些现象会导致肿瘤微环境酸化。特别基于膜的离子交换的主要激活作用导致PH的改变。例如Na+/H+交换，H+/乳酸转运蛋白交换。细胞在缺氧的情况下产生的CO2在细胞表面的碳酸酐酶的作用下与H+和HCO3-发生水和作用，这也会导致肿瘤微环境酸化。肿瘤内发生氧化还原的过程是各种各样的，这是由于肿瘤细胞在生长阶段及其细胞组成的含氧量与正常细胞相比存在差异。通过氧化还原缓冲网络