阿尔茨海默病防治研究的现状与展望.doc

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1、阿尔茨海默病防治研究的现状与展望【关键词】阿尔茨海默病；淀粉样蛋白；β分泌酶　　摘要：阿尔茨海默病(AD)是一种严重的中枢神经系统退行性疾病。本研究室十多年来对该病的发病机制，特别是在防治方面进行了一些实验研究工作，并结合国内外最新的研究成果，提出了治疗AD新的理念和策略，为该病未来的临床治疗研究提供了新的思路。　　关键词：阿尔茨海默病；淀粉样蛋白；β分泌酶　　KEYWORDS:Alzheimersdisease;Amyloidpeptide;βsecretase　　阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)是一种严重的中枢神经系统退行性疾病，严重损害患者的认知功能，造成生活自理

2、能力的障碍和精神行为的异常。AD患者脑的典型病理特征为：老年斑的形成、神经原纤维缠结和神经细胞的大量死亡。统计结果显示，65岁以上老人中有约10%，85岁以上老人中有50%患有该病。因此，不应把AD看作是正常的衰老过程，它是一种进行性、不能治愈的神经系统退行性疾病[1]。目前，AD的病因学和发病机制尚不清楚。根据其病理生理特点，很多方法可改善AD患者的记忆和认知功能，阻止或延缓发病及疾病进展。通过近几年的研究发现，很多因素在AD的发病过程中起着至关重要的作用，特别是对淀粉样蛋白形成、沉积和毒性的研究，蛋白水平和基因水平抑制剂的研究，免疫疗法以及中医传统药物、神经营养素的使用等等，使AD的治疗前

3、景出现一线曙光。　　1β淀粉样蛋白的研究　　Aβ是一种含有39-42个氨基酸的多肽，其分子质量为4ku，又称Aβ4，是β淀粉样前体蛋白(βamyloidproteinprecursor,APP)跨膜分泌的产物。Aβ在脑中的纤维沉积是AD患者的主要病理变化，它在AD发生发展中起着非常重要的作用，其神经毒性已被证实。近年来，大量研究表明，Aβ的毒性机制与氧自由基引起的氧化应激、细胞内钙稳态失调，以及由此引起的细胞凋亡有关[2]。APP基因位于21号染色体上，含有19个外显子，是一种广泛存在于全身组织细胞膜上的跨膜蛋白。研究表明，正常体内APP多经过α分泌酶和γ分泌酶的作用，即存在于膜表面的α分泌酶

4、在Aβ结构内(赖氨酸16和亮氨酸17之间)切割APP，产生各含部分Aβ片断的分泌型APP和C端片断(P3CT)。这一过程破坏Aβ的完整结构，产生的可溶性片断容易被消除，该途径称为非淀粉样蛋白途径。正常生理状态下，该代谢途径占优势。若经β分泌酶和γ分泌酶作用，则分别在Aβ的N和C末端切割APP，由β分泌酶从Aβ区的N端分泌产生含有膜的C端，成为γ分泌酶的底物，然后γ分泌酶在细胞内引起Aβ的生理分泌，该过程称为淀粉样蛋白生成途径[3]。生成的Aβ其中约90%为Aβ40，其余大部分为Aβ42。Aβ42含有42个氨基酸，在老年斑的形成中可能起着重要的作用；Aβ40在C端少了两个氨基酸，存在于AD患者和

5、正常人群中，它可能是细胞代谢的非病理性产物。由于Aβ8在AD发病中的作用至关重要，因此减少Aβ的产生，加快其消除，阻止Aβ聚集和形成有毒性的淀粉样蛋白，对抗Aβ的毒性和抑制它所引起的免疫炎症反应都可以成为AD治疗的策略。　　2针对Aβ产生的相关因素的研究　　减少Aβ的产生，第一条途径是激动α分泌酶。现在已找到两个候选的α分泌酶，分别为肿瘤坏死因子α转化酶(tumornecrosisfactorαconvertingenzyme,TACE)和解整联蛋白金属蛋白酶10(adisintergrinandmetalloprotease10,ADAM10)。它们均属于ADAM家族。TACE作用于TNFα

6、前体蛋白，释放其胞外区域，生成TNFα[4]。进一步的研究表明α分泌酶激动剂是一个减少Aβ的间接途径，它引起神经递质受体激动所带来的对机体的影响远远大于其对APP代谢的影响。第二条途径是抑制产生Aβ的关键限速酶β分泌酶的活性。β分泌酶是一个新型的膜结合天冬氨酸蛋白酶，由501个氨基酸残基组成，它的基因定位于11号染色体上(11q2313)，这是一个与AD不相邻的基因座。其mRNA在人体各种组织中都有表达，在胰腺和大脑各个亚区内表达量最高，AD患者脑中有Aβ沉积的前额皮层中β分泌酶的表达量是无Aβ沉积的小脑内的3倍。在神经元中β分泌酶活性较高。为了证实抑制β分泌酶不会对正常组织和细胞产生毒害作用

7、，几个研究小组进行了β分泌酶基因剔除实验[5]，研究表明，这些基因缺失的小鼠生长正常，对形态学、组织学、解剖学、血液学以及动物行为等分析结果显示它们与正常小鼠无显著差异，但基因缺失小鼠的脑和培养的神经细胞中β分泌酶活性消失。用β分泌酶基因缺失小鼠与SwedishAPP过表达的转基因小鼠交配产生的第二代小鼠中也没有过量的Aβ。用表达APP的腺病毒感染缺失β分泌酶的神经细胞，通过质谱和凝胶电泳分析显示