类肝素酶在肿瘤血管发生及转移中的调节功能和临床意义

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1、54()肿瘤防治研究2007年第34卷第7期类肝素晦在肿瘤血管发生及转移中的调节功能和临床意义顾呈，周海波，尹宜发关键词:类肝素酶;硫酸乙酞肝素;癌症;肿瘤血管发生;肿瘤转移中图分类号:Q55;R73O文献标识码:A文章编号:100()一8578(2阴7)07一()54()一()41前言成中的作用，进一步探讨抑制其功能的策略。硫酸类肝素蛋白多糖(Heparansulfateproeg-lycans，HSpGS)是脊椎动物和无脊椎动物的细胞表2类肝素酶结构面和细胞外基质中广泛存在的大分子物质。HSPG类肝素酶基因位

2、于人染色体4够1.3，遗传标记基础结构由几条线型类肝素酶(HS)链共价连接形D4S4()0[2」。该基因表达skb和1.7kbn1RNA。成的蛋白核心组成。HS葡萄糖胺聚糖链结合或鳌skb结构包括14个外显子和13个内含子。人类肝合一系列的生物活性蛋白质，并将这些生物活性分素酶cDNA包括一个可编码543个氨基分子量子绑定于细胞表面和ECM中，它们在形态形成、组61.ZkDa的读码框。只有HPSE基因编码产生的织修复、炎症过程、血管化和肿瘤转移中扮演重要角类肝素酶具有活性。活性类肝素酶通组织、色。HSPGs的裂解

3、形成HS不仅改变了ECM的完血小板和多种细胞系细胞纯化，其N端始密码整性而且释放HS绑定的大量生物介质，另外，HS子缺乏156个氨基酸，表明类肝素酶多肤存在着一片断还能调节生长因子(如bFGF、VEGF)和酶(如些翻译后的蛋白水解形态。随后的报道指出，HPa凝血酶、脂蛋白脂酶)的活性[lj，对生长因子的信号是在一段肤链(Ser11()一Gln157)被水解切割后，形成传导和生物利用度进行整体调节。ECM是细胞和由一个SOkd亚基(Lys158一Ile543)和一个skd亚基组织的重要保障，为细胞生长、迁徙、分化、

4、存活提供(Gin36一Glu109)非共价结合的活性异二聚体，其一个平台，并在生理或病理过程不断重塑完善。中skd亚基对酶活性是必须的川。在预测的氨基ECM重塑酶被认为是影响细胞组织功能最重要的酸序列的基础上，人们猜测人HPa的S()kd亚基包物质。含6个假定的N端糖基化作用位点，后经证实这6类肝素酶是由一种内毋D葡萄糖醛酸酶，在某个位点在培养的细胞中是被糖基化的。糖基化作用些限制性位点上裂解HS侧链而产生的5一7kD片并非酶活性所必须，但可调控HPa的分泌。HPa还断，其活性可在许多细胞组织中检测到。重要的是，

5、包含一个35氨基酸的N末端信号肤(Metl-类肝素酶活性与肿瘤细胞潜在转移性密切相关，随Ala35)，一个C末端的跨膜结构域(Pros巧-着HS的裂解，ECM屏障的改变，导致细胞播散能ne534)。氨基酸测序结合预测的二级结构表明，力明显增强。类肝素酶还与新生血管的形成、炎症、HPa包含与GH一A的1()、39和51家族同源的序免疫有关，并影响内皮细胞迁徙和细胞免疫活性。列，尤其是在活性位点区域川。这个酶家族水解糖近来研究显示类肝素酶水平在人类各种肿瘤组昔键时需要两个关键的残基，一个是质子供体，一个织中显著升高，

6、随着淋巴结数量、远处转移和微血管是亲质子供体，两者分别保留于HPa的Glu225和密度的增加而增加，但术后患者体内水平减少，从而Glu343处。这些残基的定向诱变导致Hpa活性的可以作为远处转移前和血管形成前特征性的临床评完全丧失，表明HPa有一个裂解HS链的催化结价。构。我们对近年来在类肝素酶分子和细胞学上的研究进行总结，目的是了解其在癌细胞转移和血管形3类肝素酶基因调节3.1甲基化作用收稿日期:2007一04--04;修回日期:2007一()6一()8人类肿瘤诱导类肝素酶高表达的相关研究显作者单位:44300

7、0湖北宜昌市第二人民医院·肿瘤医院放化疗科示，在细胞转录及以后过程的多基因启动区域上有作者简介:顾呈(1963一)，男，硕士，主任医师，主要从事显著的超甲基化区，其对基因转录和癌演化(例如在肿瘤临床研究下调肿瘤抑制因子和DNA修复基因中)产生重大肿瘤防治研究2007年第34卷第7期541影响。shtePe:等川发现表达类肝素酶活性的肿瘤性。Sotnikov巨，，」和Chen〔‘3〕也证实T淋巴细胞、细胞内至少包涵一个未甲基化的等位基因，相反，未TNFa可以诱导类肝素酶表达和分泌。Edovitsky表达类肝素酶活性

8、的细胞则出现完全甲基化的等位还发现类肝素酶基因1.gkb启动子序列与特异性干基因。向这些未表达类肝素酶活性的细胞注人脱甲扰素激活转录因子(interferon--stimulated:esponse基化的等位基因因子，则可以恢复类肝素酶活性，并elementsISREs)具有两两同源性。作为类肝素酶可以增加活体动物模型的癌转移能力，但仍可以被活性重要来源的血管内皮细胞对血