复杂疾病的遗传学研究研究设计与统计分析方法ppt课件

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1、复杂疾病的遗传学研究研究设计与统计分析方法内容概述研究设计方法统计分析方法分析实例概述疾病的分类随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展，人们对于疾病的认识也越来越深入。已有的研究结果发现人类疾病都与基因受损有关，因此提出了基因病-人类疾病的新概念。由此提出将人类疾病分为三种类型。第一类是单基因病。仅由单个基因DNA序列某个碱基对的改变就造成疾病，并且可以把这样的改变传递给后代。如血友病A、白化病等。第二类是多基因病（复杂性疾病）。这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，主要指慢性非

2、传染性疾病，如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。复杂性疾病的特征GeneticHeterogeneity（遗传异质性）Gene-GeneandGene-EnvironmentInteraction（基因基因，基因环境的交互作用)IncompletePenetrance（不完全外显性）Phenocopy（拟表型）Pleiotropy（多效性）研究设计方法患病家系成员设计优

3、点:具有明显的孟德尔遗传特点。遗传方式确定（常显、常隐或X连锁）。缺点:如果指定的遗传方式不正确，可能导致错误的结论。难以收集到家系全部人员。患病家系成员设计患病同胞对设计患病同胞对表型不一致同胞对患病同胞对设计优点:可以进行非参数统计分析。研究对象相对容易收集。缺点:检验效能相对较低样本量要求较大患病先证者核心家系设计优点:可以进行非参数统计分析。研究对象相对容易收集。缺点:统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。患病先证者核心家系设计双生子研究设计通过比较在相似或

4、不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。养子研究设计通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。家系研究中其它研究设计方法半同胞研究设计是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。病例对照研究设计优点:相对容易收集到资料。投入少，产出高。缺点:由于存在连锁不平衡和种群分层，容易导致假

5、阳性或假阴性。病例对照研究设计背景1994年Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用单纯病例研究应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病。衍生的研究设计方法研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-统计分析方法表型与基因型常规统计分析病例-父母三结构资料的TDT分析同胞数据SDT分析以家系为基础的关联分析(FBAT)交互作用分析连锁分析单体型分析全基因组关联分析……统计分析方法分析基因型与表型的关系，也就是比较不同基因型的研究对象的表型是否存

6、在差异，如基因型不同，表型也显著不同，则表示两者有关。表型为连续型变量的基因型之间比较可用t-检验、方差分析、GEE等统计方法。表型为分类型变量的基因型之间比较可用卡方检验、GEE等统计方法。表型与基因型常规统计分析交互作用的统计方法包括参数法和非参数法。参数法线性回归和Logistic回归模型。非参数法（主要是数据挖掘方法）。(1)降维法；多因子降维法。(2)基于树的方法；分类回归树和随机森林法。(3)模式识别法；包括神经网络、支持向量机。(4)贝叶斯法：贝叶斯上位效应关联图谱。参数法和非参数法分析

7、交互作用时各有优缺点;低维数据的分析可采用参数法和非参数法,高维数据的分析则主要采用非参数法，交互作用的统计分析方法以吸烟与饮酒两个两分类变量为例，它们有四种可能的组合（如下表）:不饮酒饮酒不吸烟β0β0+βa吸烟β0+βsβ0+βa+βs+βsa我们可以形成一个四分类的变量，再用四个二分类变量X00、X01、X10、X11指示这四组，形成回归方程：回归分析法方程I：f(Y)=β0+β1X10+β2X01+β3X11β1是吸烟不饮酒组与不吸烟不饮酒组的差，β2是不吸烟但饮酒组与不吸烟不饮酒组的差，β3

8、是吸烟又饮酒组与不吸烟不饮酒组的差。方程II：f(Y)=β0+βaalcohol+βssmoke+βsasmoke*alcohol回归系数的βs不能简单地解释为吸烟的作用，而应确切地说是对不饮酒者吸烟的作用（等于方程I的β1）。βa不能简单地解释为饮酒的作用，而应确切地说是对不吸烟者饮酒的作用（等于方程I的β2），因为βs、βa、β0三者间有相互依赖的关系。回归分析法方程I与方程II是等同的，方程I中的β3等于方程II中的βa+βs+βsa。方程I和II