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1、1B细胞靶向治疗类风湿关节炎B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)内容3B细胞与RA病理机制B细胞-RA病理生理学中的重要角色过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了RA治疗理念的突破(Dörner&Burmester,2003)受累关节滑膜内有大量B细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样结构B细胞在RA发病机制中的3大关键作用抗原递呈和T细胞活化产生自身抗体生成细胞因子(P
2、anayi&Hainsworth,2005;Silverman&Carson,2003)B细胞-RA病理生理学中的重要角色(续)B细胞在RA的3大发病机制:(1)抗原递呈引起T细胞活化B细胞是高效的抗原递呈细胞(APCs)抗原递呈引起T细胞活化活化的T细胞生成细胞因子,激活巨噬细胞生成促炎细胞因子导致炎症和关节破坏(Lanzavecchia,1990;Lundetal,2005;O’Neilletal,2005;Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson
3、,2003)B细胞在RA的3大发病机制:(2)产生自身抗体B细胞产生自身抗体,包括类风湿因子(RF)滑膜内类风湿因子(RF)通过补体激活巨噬细胞激活生成促炎细胞因子导致炎症和关节破坏(Abrahamsetal,2000;Silverman&Carson,2003;Suttonetal,2000)B细胞在RA的3大发病机制:(3)生成细胞因子B细胞产生细胞因子,如TNF-α,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构,使自身免疫反应循环不止(Duddy
4、etal,2004;Lundetal,2005)B细胞与CD20抗原B细胞发育(Roittetal,2002;Silverman&Weisman,2003)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcellCD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)CD20抗原-清除B细胞的理想靶抗原(Roittetal,2002;Sell&Ma
5、x,2001;Silverman&Weisman,2003)仅在前B和成熟B细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合的情况利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)第一个/唯一的B细胞靶向单抗鼠可变区Fab段,与CD20抗原结合利妥昔单抗(美罗华) -人鼠嵌合的“新一代”单抗(Rybaketal,1992;Shawetal,2003;Silverman&Weis
6、man,2003)人Kappa/IgG恒定区,介导人体效应机制利妥昔单抗(美罗华)-耗竭B细胞的3种机制补体依赖的细胞毒(CDC)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)诱导细胞凋亡利妥昔单抗(美罗华)作用机制(1)补体依赖的细胞毒(CDC)利妥昔单抗和C1q相互作用(Cartronetal,2004;Reffetal,1994)激活补体系统释放蛋白水解素细胞融解利妥昔单抗(美罗华)作用机制(2)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)(Cartronetal,2004;Clynesetal,2000)
7、利妥昔单抗介导效应细胞如：巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞效应细胞释放穿孔素细胞融解利妥昔单抗(美罗华)作用机制(3)诱导细胞凋亡(Cartronetal,2004;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔单抗诱导凋亡的机制尚待明确DANCER研究利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探索研究(WA17043/U2644g)IIb期 接受过DMARDs治疗的活动性RA患者所有患者均接受MTX10–25mg/周(口服或胃肠外给药)A甲强龙100mgi.v.第1、第15
8、天;b甲强龙100mgi.v.第1、第15天＋口服强的松60mg/天第2–7天+口服强的松30mg/天第8–14天所有组别患者均为间隔2周给药24周基线DANCER研究:设计(Emeryetal,2006)安慰剂(n=149)美罗华1000mgx2 (n=192)美罗华500mgx2 (n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedica
