靶向治疗-精品ppt课件

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1、靶向治疗－－VEGF(VEGFR)复旦大学附属肿瘤医院VEGF概述也被称为血管渗透因子（VPF）结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK）RTKs激发信号转导级联反应VEGF结合不止一个RTKRTKs位于不同的细胞类型VEGF家族及其受体血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF=胎盘生长因子VEGF的功能血管形成血管通透性内皮细胞活化、生存、迁移和增殖淋巴管形成免疫应答抑制树突状细胞成熟促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）的生存和迁移VEGF在肿瘤生长中的功能VEGF刺激肿瘤血管形成血管形成是肿瘤生长所必需的VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管易渗漏，形态扭曲发育异常VEGF是发育不全的

2、肿瘤血管的生长因子VEGF可以抑制肿瘤的免疫应答VEGF在许多肿瘤中过表达VEGF是血管形成关键的介导因子缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因释放VEGF结合并活化VEGF受体内皮细胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活剂下游信号传导通路生存迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常血管肿瘤血管成熟的因子出现支持细胞出现很少依赖于生存因子通透性差降低整合素表达易渗漏支持细胞少优先表达整合素αvβ3,αvβ5,andαvβ1生长和生存因子（VEGF等）出现VEGF与异常的肿瘤血管Thurstonetal.Science.1999;286:2511

3、.野生型小鼠的血管VEGF过表达小鼠的血管靶向VEGF的原理抑制VEGF可以阻止新的肿瘤血管的生长可以导致血管消退可以增强抗肿瘤免疫反应绝大部分肿瘤过表达VEGF在动物模型中抑制VEGF可以抑制肿瘤的生长VEGFR的小分子抑制剂Vatalanib(PTK787/ZK222584)1、是人工合成的小分子拮抗剂，2、对目前已知VEGFR均有抑制作用3、还能抑制PDGFR-β(platelet-derivedgrowthfactorreceptorbeta)和c-Kit临床前资料示能抑制裸鼠移植瘤的生长及血管形成药代动力学示剂量可高至1000mg/d,口服吸收良好，半衰期3－6小时；药动学

4、示大于等于1000mg的日剂量是生物起效的剂量但bid的用法可以使谷浓度明显增高FOLFOX4±PTK/ZKCONFIRM-1随机Ⅲ期临床研究HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.既往未经治疗的转移性结直肠癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK/ZK奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250mg口服，每日一次n=585FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU40

5、0mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次安慰剂每日一次口服n=583主要终点：无进展生存期和总生存期次要终点：缓解率和毒性CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK结果PFS比单用FOLFOX4仅稍有提高，但无统计学差异HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4缓解率（％）4246无进展生存期（月）7.77.6CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK毒性反应HechtJRetal,ASCO2005,Abstract3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4+高

6、血压－3级21%6%静脉血栓7%4%动脉血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NSSU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制剂体内外实验能抑制依赖VEGF的上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞的放疗敏感性毒性较大II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药的前列腺癌中未证实单药有明显抗肿瘤活性III期试验未能证实联合FU、CF对晚期结直肠癌有帮助未再进一步进行临床研究Sorafenib(BAY43-9006)是一种新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-

7、3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖又能通过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成Sorafenib治疗肾癌－－TargetstrailTARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者随机接受安慰剂和Sorafenib400mgbid组结果：治疗组的无进展生存期为6月，安慰剂组