含磷酰胆碱的天然与合成纳米载体的设计及药物投递研究

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1、ＩＶＥＲＳＴＩＡＭＪＩＭＵＭＩＴＹ帽第－所现代大学ＦＯＵＮＤＥＤＩＮ１８９５＊４士位文ｆ！ｆ一材料科学与工程级学科：学科专业：材料学作者姓名：亓洪昭指导教师：原续波教授康春生教授天津大学研究生院２０１７年５月含磷酰胆碱的天然与合成纳米载体的设计及药物投递研究ConstructionofNaturalandSyntheticPhosphorylcholine-containingNanocarriersforDrugDelivery一级学科：材

2、料科学与工程学科专业：材料学作者姓名：亓洪昭指导教师：原续波教授康春生教授天津大学材料科学与工程学院二零一七年五月摘要磷酰胆碱是生物体的重要组成成分，广泛存在于细胞膜及细胞的外分泌体中。含磷酰胆碱聚合物具有良好的生物相容性和生物安全性，已被广泛应用于医疗器械和组织工程领域。近来研究证明含磷酰胆碱成份的纳米粒子具有独特的体内循环性能，开发基于磷酰胆碱的纳米药物载体具有重要的应用前景。本文首先对外泌体这种富含磷酰胆碱的天然纳米载体进行了研究。利用配体-受体特异性识别原理，将多个耦联转铁蛋白的超顺磁纳米粒

3、子与表面富含转铁蛋白受体的血液外泌体结合，形成基于外泌体的超顺磁纳米粒子团簇。该团簇具有铁磁性磁珠的磁响应强度，同时又具有超顺磁特性，在外加磁场下可实现血液外泌体的高效分离和纯化，在撤除磁场后又可实现外泌体的均匀分散，有利于外泌体的体内注射；更重要的是，在外加磁场引导下该团簇可在肿瘤部位高效富集，投递抗肿瘤药物，有利于抑制肿瘤生长。本研究首次采用血液来源外泌体作为药物载体，同时解决了外泌体作为载体研究中存在的来源安全性低、高效分离纯化困难和缺乏病灶靶向能力三大难题，有助于推动外泌体作为药物载体的临床

4、应用。其次，本文以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为单体，以基质金属蛋白酶-2响应性多肽为交联剂，通过原位自由基聚合技术制备了病灶微环境响应性蛋白纳米微囊。该纳米微囊进入体内循环系统后，由于富含磷酰胆碱的聚合物外壳的保护作用，可以有效屏蔽蛋白酶和调理素对内载蛋白的作用，显著提高蛋白类药物的体内循环时间、降低蛋白类药物的毒副作用和免疫反应。到达病灶部位后，由于病灶部位过表达的基质金属蛋白酶-2的作用，聚合物外壳发生崩解，纳米微囊释放出蛋白类药物发挥治疗作用。利用该纳米微囊，本研究首先实现了治疗性单克隆抗体

5、的恶性脑胶质瘤靶向投递。纳米微囊介导的尼妥珠单抗在脑瘤内的滞留时间长达30天，恶性脑胶质瘤的体内治疗效果和副作用明显优于原始抗体，为治疗性抗体临床应用研究了一种新剂型。其次，本研究构建了骨形态发生蛋白-2纳米微囊。系统用药后，纳米微囊介导的骨形态发生蛋白-2可在骨损伤部位高效富集和长效滞留，动物骨损伤修复效果明显优于原始骨形态发生蛋白-2，且未发现异位成骨，为临床复杂骨损伤治疗探索了新的治疗途径。关键字：磷酰胆碱，外泌体，超顺磁纳米粒子团簇，纳米微囊，单克隆抗体，骨形态发生蛋白-2IABSTRACT

6、Phosphorylcholineisoneofthecompositionsoftheorganismandplaysimportantrolesincellmembraneandexocrinebodies.Phosphorylcholine-basedpolymershavebeenextensivelyinvestigatedinmedicaldevicesandtissueengineeringduetotheirexcellentbiocompatibilityandbiosecurit

7、y.Manyreportshaverevealedtheuniqueinvivocirculationperformanceofphosphorylcholine-containingnanoparticles,demonstratingtheimportantprospectofnanocarrierbasedonphosphorylcholine.Asanaturalphosphorylcholine-richnanocarrier,exosomeswereresearchedfirstlyin

8、thisdissertation.Bytakingadvantageofsuperparamagneticnanoparticlesclustertechnology,anexosome-basedsuperparamagneticnanoparticlesclusterwasdevelopedbyanchoringmultiplesuperparamagneticnanoparticlesontoeachreticulocyte-derivedexosomethro