医药学药学毕业论文 草酸铂的临床研究进展

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学药学论文题目：草酸铂的临床研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　摘要:　铂类化合物是最常用的化疗药物，但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良反应，从而限制了临床应用。第3代铂类化合物草酸铂临床研究发现，无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点，是理想的铂类药物。　　草酸铂（oxaliplatin，L-OHP）是第3代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。临床研究证明L-OHP具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受

2、性强等优点。现就其临床研究作一介绍。　　临前研究L-OHP药理特性同其它铂类化合物，作用机制为L-OHP上铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂［1］，从而阻断其复制和转录，比顺铂（DDP）更有效。L-OHP与DDP在抑制RNA和蛋白质合成方面作用机制相似。　　体外实验证明，L-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与DDP耐药细胞无交叉耐药。对DDP耐药的HT29结肠癌细胞株、A2780卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿嘧啶（5-FU）耐药的HT

3、29和CaCO2结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系HT29和CaCO2体外实验中，L-OHP与5-FU联合有协同作用，DDP与5-FU则无此作用。与其它细胞毒药物如CTX、DDP、CBDCA、拓扑特肯、吉西他滨和CPT-11等均有协同增效作用［2，3］。美国国立癌症研究所观察研究了DDP与L-OHP抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对DDP耐药肿瘤细胞仍有效，如L1210、LCD等［4］。利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射L-OHP后，血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内铂主要分布在脾、肾和结肠，其它组织

4、含量相对较少。　　在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显［5］。　　二、期临床试验L-OHP药代动力学与DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。静脉注射L-OHP130mg／m22小时，血浆总铂峰值为5.1μg／ml。静脉滴注结束时50％的L-OHP与红细胞结合，50％仍游离于血浆中，在血浆中的L-OHP主要与血浆蛋白结合。L-OHP主要经肾排泄，给药后48小时排出45％，11

5、天排出57％，粪便排出很少［6］。　　extra等［7］于1990年进行了大规模Ⅰ期临床研究，44例进展期大肠癌病人共实施了116周期L-OHP化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当L-OHP低于90mg／m2时无血小板下降，135mg／m2～150mg／m2时有13％发生，175mg／m2～200mg／m2时为28.5％。血小板减少总数低于WHO规定的Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度，红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐，腹泻少见。一项在法国和日本进行的Ⅰ

6、期临床研究，共175例，L-OHP血液系统毒性与Extra结果相似，且多为轻、中度，其它毒性则少见。　　近期一项Ⅰ期临床研究正在进行［2］，应用L-OHP和CPT-11治疗26例进展期消化系癌，包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注L-OHP2小时，滴完1小时后再静脉滴注CPT-11，每3周1次，并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反应轻微，但可并发末梢感觉神经炎，其最终结果有待进一步观察。　　l-OHP致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍，主要表现为肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及口角较少，

7、受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现肢体功能障碍，未见明显肝肾毒性，无毒性死亡病人。　　三、期临床试验5-FU和亚叶酸钙（FA）是国内近年来治疗大肠癌的首选方案，国外则首选5-FU与干扰素。随着临床应用的不断深入，发现疗效虽较单药有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与5-FU联合，无论一线还是二线，无论对5-FU抗药还是对DDP抗药均显示了较高的疗效。　　法国Becouarn等［8］进行了多中心临床Ⅱ期研究，研究对象为以往未治的转移性大肠癌38例，采用L-OHP单药治疗。

8、其中原发于结肠30例、直肠8例，平均年龄67岁，一般情况较好，大多数病人存在1或2个转移灶。L-OHP130mg／m2静脉滴注，每3周1次。37例可评价疗效。其中部分缓解（PR）10例，有效率27％，与作为一线治疗的5-FU和FA疗效相媲美。稳定病人38％。中位