草酸铂的临床研究进展

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1、草酸铂的临床研究进展　　摘要:　铂类化合物是最常用的化疗药物，但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良反应，从而限制了临床应用。第3代铂类化合物草酸铂临床研究发现，无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点，是理想的铂类药物。　　草酸铂（oxaliplatin，L-OHP）是第3代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。临床研究证明L-OHP具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。　　临前研究L-OHP药理特性同其它铂类化合物，作用机制为L-OHP上铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌

2、呤与腺嘌呤之间，并使其断裂［1］，从而阻断其复制和转录，比顺铂（DDP）更有效。L-OHP与DDP在抑制RNA和蛋白质合成方面作用机制相似。　　体外实验证明，L-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与DDP耐药细胞无交叉耐药。对DDP耐药的HT29结肠癌细胞株、A2780卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿嘧啶（5-FU）耐药的HT29和CaCO2结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系HT29和CaCO2体外实验中，L-OHP与5-FU联合有协同作用，DDP与5-FU则无此作用。与其它细胞毒药物如CTX、DDP

3、、CBDCA、拓扑特肯、吉西他滨和CPT-11等均有协同增效作用［2，3］。美国国立癌症研究所观察研究了DDP与L-OHP抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对DDP耐药肿瘤细胞仍有效，如L1210、LCD等［4］。利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射L-OHP后，血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内铂主要分布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。　　在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显［5］。　　二、期临床试验L-OHP药代动力学与DDP相似，采用二

4、室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。静脉注射L-OHP130mg／m22小时，血浆总铂峰值为5.1μg／ml。静脉滴注结束时50％的L-OHP与红细胞结合，50％仍游离于血浆中，在血浆中的L-OHP主要与血浆蛋白结合。L-OHP主要经肾排泄，给药后48小时排出45％，11天排出57％，粪便排出很少［6］。　　extra等［7］于1990年进行了大规模Ⅰ期临床研究，44例进展期大肠癌病人共实施了116周期L-OHP化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当L-O

5、HP低于90mg／m2时无血小板下降，135mg／m2～150mg／m2时有13％发生，175mg／m2～200mg／m2时为28.5％。血小板减少总数低于isset等［13］将L-OHP与CTX和DDP与CTX进行了对照研究，主要观察2种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共182例随机分为两组，CTX用量相同，均为1000mg／m2，L-OHP130mg／m2，DDP100mg／m2，每3周重复1次，均治疗6周期。两组病人分别接受450周期化疗，均安全、可行，近90％的病例L-OHP按计划量实施。因血液毒性，DDP降低到原计划量的85.7％，CTX也减少

6、到原计划量的85％，应用L-OHP组只减到90.5％。尽管疗效相似，但应用L-OHP组耐受性明显优于DDP组。DDP组血液毒性是L-OHP组的2倍（140∶70，P＝0.01）。L-OHP可并发末梢神经炎，但无肾、耳毒性。　　有关L-OHP的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的Ⅲ期试验有L-OHP单药或L-OHP与5-FU联合治疗前列腺癌和胃癌［2］。　　结　语　　综上所述不难看出，L-OHP具有有效率高、安全、广谱、化疗指数高等优点，对大肠癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也

7、有确切疗效，对DDP或5-FU抗药者仍有效，与其它化疗药如5-FU、CTX、DDP等有协同增效作用。临床研究发现，对于大肠癌和卵巢癌L-OHP无论单药还是联合用药，无论是一线还是二线治疗均表现出高度活性，而且毒副作用轻微，病人耐受性好。但可并发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经功能障碍。虽然已取得了有关L-OHP不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家继续探索，进一步观察L-OHP治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。　　参　考　文　献　　1FinkD，ZhengH，NebelS，etal．CancerRes，1997；57（10）：

8、1841～1845　　2CvitkovicE．BrJCancer，1998；77