医药学临床医学毕业论文 神经肽、细胞因子与癌性厌食-恶病质综合征

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：神经肽、细胞因子与癌性厌食-恶病质综合征指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　摘要：癌性厌食-恶病质综合征是导致癌症患者死亡的非常重要的原因。研究发现在下丘脑存在一食欲和体重调节的神经肽网络，而细胞因子所导致这一网络系统的异常可能是引起癌性厌食-恶病质综合征的主要原因。这一发现为有效治疗癌性厌食-恶病质综合征提供了新的药物干预途径和分子目标。癌性厌食-恶病质综合征是导致癌症患者死亡的重要原因，几乎半数以上癌症患

2、者表现为厌食-恶病质综合征，其特征为厌食、体重减轻、体脂减少和骨骼肌萎缩。总体上看，实体瘤恶病质的发生率较高，80%的晚期消化道肿瘤和60%的晚期肺癌患者有相当程度的体重减轻。恶病质在儿童和老年患者中更为常见，并随病程进展而加重。　　1994年瘦素（leptin）的发现使人们对食欲及体重的调节机制有了突破性认识。深入研究发现在神经、内分泌及免疫系统间存在着复杂的相互作用，导致行为和代谢异常。大量的细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ、白血病抑制因子和神经睫状因子（CNIF）等可通过持

3、续兴奋如促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）和抑制包括鸦片肽、甘丙肽（glanin）及黑素细胞浓集因子（MCH）、增高因子（orexins）和野鼠相关蛋白（ARGP）在内的下丘脑神经肽Y（NPY）食欲调节网络而导致厌食-恶病质综合征的形成。现将有关进展综述如下。　　1、瘦素和体重调节　　瘦素为ob基因的蛋白质产物，合成于脂肪组织，是从外周向中枢传递以调节体脂量的信号。瘦素水平与体脂量呈正相关。血清瘦素浓度的双向变化可启动不同的能量调节途径。瘦素可作用于中枢神经系统抑制食欲，增加能量消耗。瘦素缺乏，如ob/

4、ob小鼠，将因无节制的进食而导致严重的肥胖。瘦素经由选择性连接形式的瘦素受体发挥作用。短型受体功能为转运瘦素穿透血脑屏障，长型受体在弓性核（ARC）、腹内侧核（VMN）、室旁核（PVN）、腹正中核和腹两侧核（LH）的下丘脑神经元高度表达。这些神经核对能量平衡的调节均非常重要。瘦素及其受体与严重肥胖之间的关系已经在啮齿动物及人中证实。　　2、瘦素信号下游的神经肽网络　　瘦素和下丘脑神经肽感受器分子存在复杂的相互关系，组成一个包括甘丙肽（glanin）、鸦片肽、黑素细胞浓集因子（MCH）、增食因子及野鼠相关

5、蛋白（AGRP）在内的互相联系的食欲刺激网络，这可能是构成下丘脑对进食调节的基础。在ob/ob小鼠中上述大部分肽是升高的。在野生型鼠禁食后这些肽可增加，输注瘦素后则降低。另一平衡通路中的感受器分子为抑制食欲的神经肽和CRF、促黑皮素、高血糖素样肽（GLP-1）、神经减张素（NT）和可卡因及安非他明转录调节肽（CART）等，在ob/ob小鼠中表达不足并可被瘦素刺激生成。刺激进食和抑制进食的神经肽的增减变化和神经活性是同步的，通过解偶联蛋白ucp-1和新发现的ucp-2、ucp-3的诱导，刺激棕色脂肪组织或

6、白色脂肪组织的产热作用而导致有量的消耗。因而，一旦疾病过程中的产物可引发或模拟瘦素超负反馈信号对下丘脑的作用，将导致失代偿的厌食和体重减轻。　　3、细胞因子在食欲和体重调节负反馈回路及癌性厌食-恶病质综合征中的作用　　细胞因子是淋巴细胞和（或）单核细胞、巨噬细胞分泌的蛋白质分子。众多的细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ被认为在癌性厌食-恶病质中起重要作用。它们被分泌入血并通过血脑屏障转运入大脑。在下丘脑中具有被发现的大多数细胞因子的高密度的受体分布区别。细胞因子可通过神经通路或第二

7、信史系统诸如NO而作用于大脑。迷走神经切除术可促进由IL-β和TNF-α灌注引起的味觉厌恶感的消失。细胞因子亦可由大脑神经元或神经胶质细胞产生，并对周围细胞因子起反应。　　全身性疾病可显著影响下丘脑细胞因子的表达。在部分癌症患者中发现因清TNF-α、IL-1、IL-6增高，并且这些细胞因子血清水平与一些肿瘤的进程相关联。长期推注一种或几种这些细胞因子，均可使进食减少细胞因子往往具有相互重叠的作用，如滴加TNF-α或IL-1均可诱导一种别的炎症后细胞因子如IL-6的生成。因此，用重组细胞因子进行的研究往往

8、不能区分是滴加的细胞因子的直接作用还是其刺激产生的其他细胞因子的作用。全身性疾病如炎症、癌症可激活由多种细胞因子组成的细胞因子链。细胞因子的特定的中和者如抗TNF-α抗IL-1、抗IL-6和抗IFN-γ抗体可以缓解厌食症和恶病质的症状。这些研究表明恶病质不是一种细胞因子所致，而是一串细胞因子和其他恶病质因子协同作用的结果。　　4、瘦素与细胞因子关系　　瘦素的晶状体结构表明它是螺旋细胞因子家族的成员，这一家族包括IL-6家族、IL-11和神经