p53基因突变与胃癌关系的研究现状.doc

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1、p53基因突变与胃癌关系的研究现状【关键词】胃癌基因突变胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前，胃癌在世界范围内癌症相关死亡中列第2位，占我国主要恶性肿瘤死亡之首位。研究表明,基因与肿瘤的发生、发展有着非常密切的关系。而p53基因突变作为一种重要抑癌基因的生活方式,在胃癌发生发展中发挥了重要作用。本文对p53基因突变与胃癌关系的研究现状综述如下。1p53基因突变与胃癌p53基因是至今为止发现的与人类多种肿瘤相关性最高的基因，也是胃癌常见的基因改变，p53基因是正常细胞增殖的负调控基因，它由11个外显子及10个内含子组成。p5

2、3基因表达产物p53蛋白为转录因子，调节细胞增殖和分化。通过生长阻止和凋亡机制在DNA损伤后控制细胞增长［1］，现p53被认为是细胞周期控制的瞭望分子［2］。p53基因突变在各期胃癌均非常普遍，但较多地发生在晚期胃癌及转移者。野生型p53基因是一个肿瘤抑制基因，而其突变型则具有致癌作用。Hong等［3］通过PCR-SSCP等方法对25例胃腺癌患者外科术后p53基因改变进行了研究，结果25例原发性胃癌的48%有p53基因的突变；表明p53突变在原发性胃癌中是经常发生的，并且p53基因在胃癌的致癌过程中起重要作用。Tamura等［4

3、］学者从24个外科手术胃癌标本中检测出的14个非整倍体肿瘤中有9个（64%）在p53基因的4~8外显子中检测到突变。Hirohashi等［5］用免疫组化分析方法发现很多胃癌表现出在肿瘤细胞核p53蛋白选择性积聚。这一结果提示，在胃癌中p53突变可能发生非常频繁，并且在肿瘤的发生中起重要作用。有学者对人类肿瘤p53基因突变发生率作过统计，其中胃癌37%［6］。胃癌人群的p53基因突变率平均为32%。截至2007年10月,国际癌症研究组织网站的p53突变数据库共收录了具有p53基因突变的胃癌患者954例,发现这些患者的p53基因主要

4、发生点突变,其中p53基因第5外显子的突变率最高（32.2%）,其次为第8外显子（26.6%）和第7外显子（24.2%）；此外,CpG岛和非CpG岛的G-C/A-T转换或G-C/T-A颠换也较常见；偶见缺失或插入突变；胃癌患者的p53基因突变率呈现种族差异,胃癌患者人群的p53基因突变高发于亚洲东部,其中中国香港达51.3%、中国内地为30.6%、日本为32.2%、韩国为36.7%,南亚地区为23.1%。Unger等［7］应用流式细胞仪进行染色体核型分析发现，p53蛋白阳性胃癌染色体畸变率为69%，而p53蛋白阴性胃癌为45%。

5、2p53基因突变与胃癌病因的关系6研究发现：不同类型及不同病因所致的胃癌患者的p53基因突变率不同。有萎缩性胃炎病史的胃癌患者的p53基因突变率显著高于无萎缩性胃炎病理过程的胃癌,尤以经萎缩性胃炎转化所致肠型胃癌的p53基因突变率最高［8］。Oguria等［9］研究发现由增生性胃炎转化所致胃癌的p53基因突变率低于其他类型胃癌。Rugge等［10］对照研究发现,105例40岁以下的年轻人胃癌患者的p53基因突变率仅为7.61%,其中31例肠型胃癌中有3例发生p53基因突变（9.7%）,其突变率远低于老年人肠型胃癌（40%～60%

6、）,74例弥散型胃癌患者中仅5例发生p53基因突变,突变率（6.8%）也低于老年人同型胃癌（10%～25%）。幽门螺杆菌感染是胃癌发生发展的一个危险因素,幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A（cytotoxinassociatedgeneA,CagA）阳性的胃癌患者常伴有p53基因突变［11］。3p53基因突变与胃癌病理类型的关系根据Lauren分型,除在意大利的两组数据显示［12,13］弥漫型胃癌的p53突变率低于肠型胃癌外，但弥漫型总有低于肠型突变率的趋势。Shiao等［13］还发现在肠型胃癌中,p53突变类型相对以无义突变、内含

7、子突变、沉默突变多,这可能与其由多种组织形态组成、突变亦具有杂合性有关。对于分期,早期胃癌p53突变率多有低于进展期胃癌的趋势。Tamura等［14］认为早期和进展期分化型胃癌p53突变率与进展期的未分化型相似,约40%,但早期未分化型胃癌突变率非常低,12例中仅1例（8.33%）,而且为沉默突变,在癌变过程中可能并不起作用。在青年人胃癌中发现,位于贲门部者比位于胃体、幽门部者p53突变危险性高7倍［15］。Flejou等［16］也有相似报道,贲门部腺癌p53突变率高于幽门部。4p53基因突变与胃癌转移关系目前认为有突变体p53

8、基因表达者,胃癌转移的可能性大,预后亦差。贺岩等［17］通过比较胃癌和癌旁组织中p53基因突变及p53蛋白的表达与淋巴结转移和预后的关系的实验研究，采用PCR-SSCP技术和免疫组织化学SP法,对石蜡包埋组织进行p53基因外显子6、7和8、9以及p53蛋白的检测