肿瘤学概论—医学课件

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肿瘤学概论医学事务部2014-02-10 肿瘤的概念与分类肿瘤的流行病学和病因学肿瘤的诊断，治疗和不良反应评价肿瘤的疗效评价目录 肿瘤大体形态 肿瘤微观形态正常细胞形态 什么是肿瘤？ 肿瘤的定义异常增殖的细胞构成的肿块或病变；机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。tumormalignantneoplasmcarcinomacancersarcoma 肿瘤的分类性质良性交界性恶性起源癌(上皮组织)瘤(间叶组织)结直肠癌：上皮组织起源的恶性肿瘤 肿瘤学（Oncology）MDT(多学科团队)肿瘤外科学肿瘤放射学肿瘤内科学 肿瘤流行病学几个概念发病率（incidencerate）一定时期内（1年）具有某种癌症发病风险的人群中的新发病例数期内新病例/期内平均人口数x100000/10万患病率（prevalenceRate）在特定时间内，特定人群中某种肿瘤新旧病例数所占的比例其中存在的病例数/某时点人数x100000/10万死亡率（mortalityrate）一定时期内（1年），人群中死于某种癌症（或各种癌症）的病例数期内死亡病例/期内平均人口数x100000/10万全寿命风险（lifetimerisk）：一生中发生或死于癌症的可能性 肿瘤流行病学2012年全球发病率/死亡率GLOBOCAN2012：estimatedcancerincidence,mortalityandprevalanceworldwidein2012 肿瘤流行病学2012年中国发病率/死亡率GLOBOCAN2012：estimatedcancerincidence,mortalityandprevalanceworldwidein2012 肿瘤的发病因素——外源性化学性直接致癌物：烷化剂，亚硝酰胺类间接致癌物：多环芳烃，亚硝胺类，重金属，黄曲霉素促癌物：巴豆油，酚和某些药物物理性电离辐射（皮肤癌，白血病，甲状腺癌，肺癌，乳腺癌，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，淋巴瘤）紫外线（黑色素瘤）生物性病毒RNA病毒：HCV-肝癌DNA病毒：HBV——肝癌EBV——鼻咽癌HPV——宫颈癌HTLV——人T细胞白血病HHV-8——卡波西肉瘤霉菌 肿瘤的发病因素——内源性及其他内分泌功能紊乱神经精神因素机体自身的免疫状况遗传因素（视网膜母细胞瘤，Wilm氏瘤，神经母细胞瘤）年龄因素：儿童（肾母细胞瘤，肝母细胞瘤，神经母细胞瘤）青年（骨肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤）成人（癌）性别因素：女性（乳腺癌，胆管癌）男性（前列腺癌）饮食及营养因素 肿瘤的三级预防一级预防针对肿瘤病因，包括发现肿瘤发生的原因，并针对病因采取有效措施二级预防早期诊断，通过早发现早诊断来提高治愈率和生存率，措施为人群普查、自查等三级预防临床治疗、康复治疗、临终关怀 肿瘤的三级预防——一级预防可预防癌症饮酒水果蔬菜摄入少不安全性行为运动量少在卫生保健机构内的注射污染体重过高或肥胖空气污染室内烟雾 肿瘤的三级预防——二级预防（诊断方式）病史，体格检查血液化验血液学、生化肿瘤标记物影像学B超X光片，乳腺钼靶照相CTMRI核医学骨扫描正电子发射扫描（PET）细胞学(cytology)体液涂片穿刺标本病理学（金标准）活检标本(biopsyspecimens)手术标本(grossspecimens) 肿瘤诊断之标志物检测肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质肿瘤标志物1.特异性强：只由肿瘤组织产生2.敏感性好：可用于肿瘤的早期诊断和筛选标志物特点临床上常用的肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)肝癌诊断和预后的重要标志癌胚抗原(CEA)大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等可升高CA153和粘蛋白样癌相关抗原用于乳腺癌和卵巢癌等诊断、病情追踪。CA125卵巢癌其他酸性铁蛋白、PSA、AKP、ALP等。CA19-9糖蛋白消化道肿瘤 肿瘤诊断之病理技术石蜡包埋、HE染色冰冻切片免疫组化（IHC)：EGFR，Ki67，p53原位杂交（ISH）：EBVmRNA流式细胞仪（FCM）：细胞周期（GF），多倍体共聚焦显微镜：细胞定位，活细胞的长时间观察生物芯片：基因芯片，蛋白质芯片，组织芯片 国家重点实验室实验室依托单位分子肿瘤学国家重点实验室医科院肿瘤医院癌基因与相关基因国家重点实验室上海肿瘤所肿瘤生物学国家重点实验室第四军医大学华南肿瘤学国家重点实验室中山肿瘤医院医学基因组学国家重点实验室上海交大实验血液学国家重点实验室医科院血液所生物治疗国家重点实验室四川大学 23结肠癌 肿瘤分期目的：确定肿瘤负荷及其位置，以确定治疗方案，有助于判断预后类型：临床分期：基于体检、影像学资料和组织活检等进行的诊断分期（此时尚未进行治疗）病理分期：基于手术后标本病理检测结果进行的分期原则：无论治疗效果如何均以诊断时分期为准，可以在诊断中添加信息 肿瘤分期——TNM分期T：原发肿瘤TX：原发肿瘤的情况无法评估T0：有恶变迹象，但无初期瘤变损伤Tis：原位癌(TisN0M0)T1-4：肿瘤大小和侵犯范围逐步扩大N：淋巴结转移NX：局部淋巴结情况无法评估N0：局部淋巴结未受累N1-4：局部淋巴结转移程度逐渐加重M：转移M0：无远处转移M1：有远处转移 肿瘤分期——Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期——是不同T/N/M的组合ColorectalcancerpublishedonlineLancetNov.2013 恶性肿瘤的治疗局部治疗手术切除放射治疗介入治疗全身治疗内科治疗：化疗、生物治疗（内分泌治疗、免疫治疗、分子靶向治疗等）最佳支持治疗(BSC) 恶性肿瘤治疗的几个概念治疗后没有临床可探查到的肿瘤，预期寿命与相同年龄组的健康人群相似，但他们仍有可能最终死于肿瘤治愈每周药物按体表面积每平米的剂量，而不计较给药途径剂量密度（doseintensity,DI）爱必妥按体表面积给药，贝伐单抗按体重给药 恶性肿瘤治疗的几个概念根治性治疗(curetivetherapy)对于局限期病变采用手术或放疗等清除全部病灶姑息性治疗(palliativetherapy)对于终末期病例采用支持治疗缓解症状，改善生活质量辅助治疗(adjuvanttherapy）在根治性手术或放疗之后，采用区域性放疗或全身治疗清除可能存在的潜伏病灶，降低复发率新辅助治疗(neoadjuvanttherapy)对于局部病灶较大而没有远处转移的病例采用区域放疗或全身治疗使病灶缩小，使之能够接受根治性治疗一线治疗(1stlinetherapy)复发/转移的晚期病例接受的初次治疗二线治疗(2ndlinetherapy)一线治疗失败或获得缓解后复发时再次接受的治疗 恶性肿瘤治疗的几个概念总生存时间Overallsurvival(OS)从随机分组或第一次治疗至死亡或最后一次随访的时间是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标无疾病生存时间Disease-freesurvival(DFS)从随机分组或第一次治疗至疾病复发或发现肿瘤病灶的时间常用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者，常用作辅助治疗的主要疗效评价指标无进展生存时间Progression-freesurvival(PFS)从随机分组或第一次治疗至肿瘤进展或死亡时间广义的PFS包括DFS和time-to-progression(TTP)的含义在缓解率较低或较难检测生存期的临床试验中常用作主要观察指标至治疗失败时间Time-to-treatmentfailure(TTF)从随机化开始至任何原因中止治疗的时间（疾病进展、死亡、不良事件退出、拒绝治疗或使用新治疗）综合了有效性与毒性评价 恶性肿瘤治疗的几个概念总体反应率OverallResponseRate(ORR)CR+PR疾病控制率DiseaseControlRate(DCF)CR+PR+SD 行为状态评分（performancestatus,PS）定义：PS是对肿瘤患者健康状况进行的量化评估，为开展治疗提供依据分类： 外科治疗 外科治疗原则及作用作用预防诊断分期治疗康复重建明确诊断及病理分期制定合理的治疗方案早期癌瘤：早期根治术局部晚期癌瘤：新辅助治疗，再手术有癌残留或多个淋巴结转移：术后辅助治疗选择合理的术式根据病理及生物学特性选择术式根据患者年龄及全身情况选择术式两个最大原则：最大限度的切除肿瘤，最大限度保护正常组织避免医源性肿瘤播散 外科治疗的危险与局限危险并发症：感染、出血、死亡创伤：乳房切除术、面部手术功能丧失：生殖功能、排便功能局限肿块难以接近肿块侵犯了重要脏器病人因年龄或伴发疾病等而身体衰竭治愈性手术指手术范围包括肿瘤全部及其在器官或组织的大部分或全部切除，必要时还要将该部位周围的淋巴结整块切除姑息性手术对于晚期肿瘤，由于切除原发灶或转移灶达不到根治，而做一些简单的手术，旨在防止和解除可能发生的症状，以提高生存质量 放射治疗 放射治疗的作用原理放射线进入人体能产生次级电子，引起电离效应直接作用：作用于DNA分子链间接作用：放线电离水分子产生的自由基作用于DNA链DNA分子链断裂，细胞失去分裂增值能力 放射治疗的治疗方式远距离照射：又称外照射，是指照射源位于体外一定距离，集中照射机体某一部位，放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤部位。分割法、多野照射：选择不同能量的放射线，采用分割法、多野照射技术以获得高的均匀的肿瘤照射剂量。放射源放射性同位素释放的α.β.γ射线各类加速器产生的电子束，质子束，中子束等重离子束X射线治疗机及加速器产生的不同能量X射线 肿瘤剂量要求准确，找摄影应对准所定的靶区治疗区域内，剂量要分布均匀尽量提高治疗区域内剂量，降低正常组织剂量保护肿瘤周围重要器官免受照射，至少不能使他们接受超过其允许耐受剂量范围放疗剂量四原则临床肿瘤学第二版万德森主编 放射治疗的不良反应急性不良反应消化道反应，乏力骨髓抑制上皮组织损伤（皮肤黏膜，消化道）水肿生殖功能障碍慢性不良反应组织纤维化（皮肤，肺脏，心包）脱发外分泌腺损伤骨骼生长抑制第二原发肿瘤全血减低白内障 内科治疗 化学治疗的目的与应用应用作为主要治疗，单用或联合用药作为手术/放疗等主要治疗的辅助治疗或新辅助治疗减少毒性反应减轻肿瘤症状延缓癌肿转移治愈肿瘤目的 细胞增殖周期时相及其事件临床肿瘤学第二版时相经历时间生化事件G0静止期不定细胞休止间期G1DNA合成前期数小时－数天RNA、蛋白质合成SDNA合成期5－30hrs最长60hrsDNA合成G2DNA合成后期1－2.5hrsRNA、蛋白质合成M有丝分裂期0.5－1.5hrs染色体装配 化疗药物的分类烷化剂活泼的烷化集团，氮芥(NH2),环磷酰胺（CTX),异环磷酰胺（IFO），瘤可宁，美法兰，塞替派，马利兰抗代谢类干扰核酸代谢而影响DNA,RNA和蛋白质合成。甲氨蝶呤(MTX),巯基嘌呤(6-MP,6TG),5-FU,阿糖胞苷，健择抗生素类插入碱基对，引起DNA双链解离。更生霉素（Act-D),柔红霉素，阿霉素（ADM），吡柔比星(THP)微管蛋白抑制剂与肿瘤细胞核的微管蛋白结合。长春新碱，长春花碱，泰素，泰素帝拓扑异构酶抑制剂抑制拓扑异构酶I的作用，造成DNA断裂。伊立替康激素类抗雌激素类（三苯氧胺，法乐通）；抗雄激素类:氟他胺 化疗药物的作用机制 周期非特异性药物(CCNSA)作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。作用强而快，浓度依赖性如：烷化剂，抗生素，铂类 周期特异性药物(CCSA)主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞作用弱而慢，时间依赖性如：植物药，抗代谢药(5-Fu和MTX) 5-氟尿嘧啶（5Fu）属于抗代谢药用药途径有口服，静脉推注，持续输注等400mg/m2静推，2400mg/m2持续静脉滴注46小时主要不良反应：恶心，呕吐，口腔炎，腹泻，中性粒细胞减少希罗达/卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类口服抗癌药，目前推荐单药剂量1250mg/m2,每日2次，治疗2周，休息1周后重复；其主要不良反应是III度手足综合征和III/IV度高胆红素血症 甲酰四氢叶酸（LV）LV是核酸合成的重要辅酶，是5FU的生化调节剂，与后者连用可以促进其活性代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶稳定性，从而提高5-Fu的疗效目前常用的是亚叶酸钙（CF）400mg/m2ivgtt 伊立替康（CPT-11）拓扑异构酶I抑制剂，是喜树碱的半合成衍生物，细胞周期S期特异性药物仅用于成人。推荐剂量:在单药治疗中（对既往接受过治疗的患者），本品的推荐剂量为350mg/m2，静脉滴注30-90分钟，每3周用一次。在联合治疗中（对既往未接受过治疗的患者），通过以下方案对与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（FA）联合应用的安全性和有效性进行了评价：本品加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）的2周治疗方案本品的治疗推荐剂量是180mg/m2，每2周给药一次，持续静脉滴注30到90分钟，随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。主要不良反应：胃肠道病症迟发性腹泻 铂类抗肿瘤药物第一代：顺铂（CisplatinDDP）第二代：卡铂（CarboplatinCBP）第三代：草酸铂（OxaliplatinL-OHP）目前推荐剂量：130-135mg/m2静点2-6h，每3周重复或85mg/m2，每2周重复单用或同5-Fu联合应用剂量限制性毒性：神经系统毒性，其他不良反应如骨髓抑制，腹泻和黏膜炎等 肿瘤细胞与化疗药物剂量关系——指数杀伤每个化疗周期杀伤相同比例的肿瘤细胞，而不是相同数量的细胞如图，每个周期杀伤3log的细胞，化疗间期有1log的细胞再增殖获得完全缓解（108以下）仍应继续化疗诱导缓解期，巩固强化期 联合化疗方案的选择构成联合化疗方案放入各药，应该是单独使用时证明对各种癌症有效者应尽量选择几种作用机制、作用时相不同的药物组合应尽量选择毒性类型不同的药物联合，以免重复毒效相加，使患者难以接受最重要的是，所设计的临床方案应经过严密的临床试验证明其使用价值 联合化疗的应用基础生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞如：绒癌，白血病 联合化疗的应用基础生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭如：多种实体瘤（如FOLFOX4，CHOP方案） 联合化疗方案的选择Kopetzetal,JCO2009 常见肿瘤化疗方案乳腺癌：CAF（CTX,ADM,5-FU),TA（ADM，PTX）结直肠癌：FOLFOX,FOLFIRI非小细胞肺癌：PC（PTX,CBP),GC(Gem,DDP)头颈癌：PF（DDP,5-FU),DCF(DOC,DDP,5-FU）ADM阿霉素，PTX紫杉醇（泰素）CBP卡铂，DDP顺铂，长春新碱(Vincristine,VCR)和泰索帝(Docetaxel,DOC)；Gem吉西他滨 FOLFOX：共有FOLFOX1-FOLFOX77个，常用的FLOFOX4，FOLFOX6，FOLFOX7组成：L-OHP+LV+5-FuFOLFIRI：CPT-11+LV+5Fu 联合化疗方案的选择——mCRC的治疗CombinationCT+BiologicalsBSC(1980s)5-FU/FA(1990s)FOLFOX,FOLFIRI0612182430Survival(months) 化疗常见不良反应按照发生时间分类即刻反应：过敏性休克、心律失常、注射部位疼痛等早期反应：恶心、呕吐、发热、过敏反应、出血性膀胱炎等近期反应：骨髓抑制、口腔炎、黏膜炎、腹泻、脱发、周围神经病变、麻痹性肠梗阻等远期反应：皮肤色素沉着、心/肺毒性、内分泌改变、不育症、免疫抑制、肝纤维化、第二原发肿瘤等按照毒性反应的特性分类普遍存在的毒性反应：恶心、呕吐、粘膜炎、骨髓抑制、脱发等特殊的毒性反应CTX和IFO：出血性膀胱炎蒽环类：剂量累积的心脏毒性BLM：肺纤维化L-ASP和紫杉类：过敏反应异环磷酰胺IFO；BLM博来霉素；L-ASP左旋门冬酰胺酶 常见不良反应事件评价标准4.0版(CTCAE)等级是指不良事件的严重程度CTCAE根据下面的一般准则对每个不良事件的严重程度（1级至5级）作了特定的临床描述：1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限。4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与AE相关的死亡。 常见不良反应概念不良事件（adverseevent,AE）：是指患者用药期间或用药之后出现的任何不良的或不希望出现的医学事件同义词：副作用，急性反应/近期反应，毒性可以仅仅是主观感受，也可以无症状，而仅通过化验检查发现可以是伴随发生的暂时疾病AE可以与所用药物无关药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）是指患者用药期间或用药后出现的与治疗作用无关的、通常不利于治疗的作用病人所发生的反应与所用药物之间可能存在因果关系在所用药物和AE之间可能存在因果关系时，AE=ADR 常见不良反应概念严重不良事件（seriousadverseevent，SAE）：患者用药期间或用药之后出现的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件致死性不良事件(Fataladverseevent,FAE)：-患者用药期间或用药之后出现的死亡事件 靶向治疗 靶向治疗定义：是一种通过干扰某些在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用的特殊生物分子的作用从而阻断肿瘤细胞的生长、扩散的抗肿瘤治疗方式与化疗等治疗不同，靶向治疗不是简单地干扰快速分裂的细胞的功能 肿瘤发生发展过程中的10大分子生物学事件 靶向药物商品名化学名靶点分类适应症格列卫伊马替尼Bcr-abl,CD117（C-kit）TKICML(ph+)/胃肠间质肿瘤GIST赫赛汀曲妥珠单抗HER2MAb乳腺癌（BC）易瑞沙吉非替尼EGFRTKI单靶点NSCLC特罗凯厄洛替尼EGFRTKI单靶点NSCLC爱必妥西妥昔单抗EGFRMAbSCCHN/CRC泰欣生尼妥珠单抗EGFRMAb鼻咽癌恩度重组人血管内皮抑制素血管内皮细胞小分子NSCLC/胰腺癌索坦舒尼替尼PDGFR,VEGFRTKIGIST/肾癌（RCC）多吉美索拉非尼Raf,VEGFR-2/PDGF-βTKIRCC/肝癌阿瓦斯汀贝伐单抗VEGFMAbNSCLC/BC/CRC/RCC 疗效评价 WHO（1979）可测量与可评价病变双径测量PR：双径乘积降低50%PD：双径乘积增加25%均需4周后确认RECIST（1.1）可测量与可评价病变单径测量CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结必须减少至<10mm.PR：直径之和缩小30％PD：直径之和增加20％（以最小直径之和为标准），且必须满足直径之和增加至少5mm.或出现一个或多个病灶均需4周后确认新添加“症状恶化”(symptomaticdeterioration)RECIST：responseevaluationcriteriainsolidtumorsEisenhauerEA,EuropeanJCancer2009,45,228–47疗效指标 疗效指标——WHO：两垂直最长经线面积之和肺转移灶：3x4cm肝转移灶：4x4和2x3cm3x4cm=12cm²4x4cm=16cm²3x2cm=6cm²34cm²肺转移灶：3x3cm3x3cm=9cm²2x2cm=4cm²1x1cm=1cm²14cm²肝转移灶:2x2和1x1cm治疗前治疗后 疗效指标——RECIST：最长经线之和肺转移灶：3x4cm肝转移灶：4x4和2x3cm肺转移灶：3x3cm肝转移灶:2x2和1x1cm治疗前治疗后4cm4cm3cm11cm3cm2cm1cm6cm 谢谢！