vegf及其与肺癌的关系

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1、VEGF及其与肺癌的关系作者：刘小芳,诸兰艳作者单位：湖南长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科（研究生，导师）【关键词】VEGF；肺癌；表达调控肺癌在19世纪还是一种罕见的疾病。自20世纪以来，特别是20世纪下半叶后，肺癌的发病率和高死亡率呈逐年上升趋势。最近几年的研究表明，肺癌的发生、发展、转移和预后与其血管生成有着密切的关系。有研究提示新生血管的形成与肿瘤细胞的无限增殖密切相关。近年发现许多新生血管因子，如VEGF（血管内皮生长因子）、碱性成纤维生长因子、纤维母细胞生长因子、转化生长因子和血小板源性生长因子等

2、，其中VEGF是目前发现的一种新的作用较强和特异的血管调节因子。VEGF(vascularpermeabilityfactor,VPF)又称血管通透因子，对血管内皮细胞的增殖、基膜水解和血管构建的作用较强，且特异性高，是诱导肿瘤血管形成作用较强和特异的调节因子。本文就VEGF的结构及其受体，主要生物学功能，以及与肺癌的关系特做如下综述。1VEGF的结构及分布VEGF是1989年由Ferrara等从垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的，并发现具有促血管内皮细胞有丝分裂的活性［1］。与1983年Senger

3、等［2］从肿瘤细胞发现的一种蛋白质，能引起小静脉对血液中大分子物质通透性增高的血管通透因子，二者经蛋白质序列和基因分析证实其为同一基因，是由不同剪切方式产生的系列产物。人VEGF基因定位于第六对染色体的长臂上，长约14kb,由8个外显子和7个内含子交替剪接构成。VEGF是一种糖蛋白，分子量在34～45KD之间，由两个分子量为17～22KD的相同亚基，通过二硫键形成二聚体，且只有以二聚体的形式存在才具有活性。各单体本身则无生物学活性。已发现的VEGF家族成员有6个，分别是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-

4、C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。VEGF广泛分布于体内各组织，如脑垂体、肾脏、肾上腺、卵巢等。在个体胚胎发育过程中，VEGF可能参与胚胎体内血管的形成，在成人体内不但参与了正常血管形成过程，而且分布在没有明显的新生血管形成的部位如成年个体的心脏、脑组织、肺组织、肾脏及骨骼肌中。2VEGF的受体及生物学功能locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,

5、1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcameVEGF家族是一种高度特异的血管内皮有丝分裂原，通过与血管内皮细胞生长因子受体结合，引起一系列的信号转导，释放多种细胞因子，刺激血管（淋巴管）内皮细胞增殖和迁移［3］。促进新生血管及淋巴管生成，在肿瘤的生长和转移中起重要作用，目前已发现的血管内皮生长因子受体（VEGFR）有3种：分别是VEGFR

6、1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1/KDR)和Flt-4。属于TPK受体超家族［4］。有含7个免疫球蛋白样结构的胞外区，膜区及酪氨酸激酶区，均是跨膜受体，其共同特点是催化域内有酪氨酸激酶插入区，该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合后而激活，由受体自身磷酸化而引起细胞内许多酶和其他反应。已证实人类［5］VEGF的受体为200KD含激酶插入区的KDR和180KD的两种，均属于酪氨酸酶受体家族第三型，其共同结构特点是：都含有一个由7个免疫球蛋白样环组成的胞外区和一个短的跨膜区以及细胞内的酪氨酸激酶。其结构特

7、点是胞内区段具有TPK活性区域，胞内区是与细胞内信号传导相关的结构域，也是各种蛋白激酶的作用点和一些活性蛋白的结合区，当受体和细胞因子结合时，受体的TPK可被激活，即受体本身可介导信号传递。跨膜区功能是连接胞外区和胞内区将受体锚定于细胞膜，其构象的改变可能参与受体的信号传导。VEGFR主要在内皮细胞上表达，当然在其他少数细胞上也有表达，如滋养层细胞、单核细胞和肾小球细胞上有VEGFR-1的表达，在造血干细胞和巨核细胞上有VEGFR-2的表达，在某些瘤细胞上也有VEGFR-1或VEGFR-2的表达。不同的VEG

8、FR被VEGF活化后产生的效应不同，活化VEGFR-1缺陷的细胞上的VEGFR-2,可产生细胞增殖的效应，而活化VEGFR-2缺陷的细胞上的VEGFR-1,则产生细胞移行的效应，说明由VEGFR-1和VEGFR-2介导的信号传导不同，但其机制尚不清楚。VEGF的主要生物学功能为：（1）选择性增长血管内皮细胞有丝分裂，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成；（2）升高血管尤其是微小血管的通透性，使血浆大分子外