let-7及其与肺癌关系的研究现状

《let-7及其与肺癌关系的研究现状》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据·176·!堕压壁疽堂盘查2鲤!生2旦筮!!鲞筮2翅￡丛翌!堕￡!i西!尘Q翌!!!!赶：坠b：至鲤!：!丛：!!：№：2·综述与讲座·let．7及其与肺癌关系的研究现状210002南京南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院肿瘤科谢瑞莲综述，管晓翔，陈龙邦审校【关键词】let-7；肺癌；miRNA中图分类号：R734．2文献标识码：A文章编号：1009—0460(2008)02—0176—03miRNA分子是一类长约18～25个核苷酸的非编码小分子RNA，在转录后水平调控基因表达，即通过阻

2、遏局部互补的mRNA的碱基配对的翻译，从而抑制基因的表达⋯。目前已经在多种有机体中，包括植物、蠕虫、果蝇、哺乳动物和病毒，获得了3000多个miRNAs旧JJ。据预测，人类基因组可能存在1000多个miRNA基因，单个miRNA可调控200多个靶基因，约三分之一的蛋白编码基因受miRNA调控。多数的miRNA具有高度保守性、时序性、组织细胞特异性，受到发育和空间的调控，并参与细胞的分化、增殖、死亡。大量研究证明，miRNA与多种肿瘤的存在密切相关，它的作用靶点可为抑癌基因，定位于扩增区，使其表达上调

3、，则发挥抑癌基因样作用；也可为癌基因，mRNA表达水平升高时，则阻止细胞的恶性转化。miRNA将来可能用于肿瘤的诊治HJ。kt一7是目前研究最为广泛的miRNA之一，最近研究显示let-'／在多种肿瘤，特别是肺癌中，表达是下调的，与肺癌预后呈正相关，提示let-'／的功能抑制与肺癌的发生、发展密切相关。1let-'／的生物学特征2000年Reinhart等”1首次在秀丽隐杆线虫(C．elegans)发育后期发现，一个执行线虫表型并改变其功能的miRNA·let-7。随后，Johnson等。61在果蝇

4、、D．melanogaster和人类等有机体内也证实了let-'／的存在，而且在野生动物发现，当缝隙细胞存在细胞周期里，它们融合在一起并分泌表皮翼，具有时序上调作用的let-'／miRNA是终止这些细胞在成虫期分化必不可少的小分子RNA。在Celegans里，let-'／作为一个家族，由let-'／本身、mir-48、mir一84、mir-241组成，它们编码了4个发育调控miRNAs[5．7．8J。let-7长约2Int，它是从一个具有茎环折叠结构、70个核苷酸前体分子发展而来的。参与形态发生。表

5、达决定了线虫从幼虫到成虫的形态转变，抑制let·7RNA的活性，则成虫期就会出现幼虫期的形态，即发育迟滞，反之，Iet-7RNA在幼虫期表达上调将会导致发育早熟。let-7由和其它miRNA一样具有保守性前体分子发展而来一J，Pasquinelii等¨引在所有两面对称结构的动物实验中，包括人类、老鼠、小鸡、多毛环蠕虫和苍蝇，(刺胞动物和海绵动物除外)，发现let-'／几乎是100％的保守，而且作为含有21个核苷酸的小RNA分子表达出来。人们也发现let-7和其他miRNAs一样具有组织特异性，let

6、-'／已经证实和发现在其它不运动的有机体也表达，例如：软体动物、环节动物、斑马鱼，但是在珊瑚虫、水螅刺胞动物、海棉动物、植物、单细胞有机体中则不表达。let-'／呈阶段性表达，表现在线虫的幼虫时期的第三期开始表达，之后第四期至成虫期，其浓度越来越高”J，与蜕皮激素相关，与lin一14、lin28、lin41、1in42及daf-2的3’端非翻译区不完全配对抑制lin-41蛋白表达水平，从而解除对lin-29的抑制，使得14期幼虫向成虫演化。2let-7的作用机制miRNA并不是有其相应的基因直接编码

7、形成的，其基因首先转录生成一条长约70一90个核苷酸的发卡结构的前体物，其前体物在Dicer酶及AFomute蛋白家族的共同作用下，5’或是3’端均可释放，形成22—28个核苷酸的短片段RNA，加工形成的miRNA可识别靶mRNA3端的UTR，并与之互补结合，抑制其翻译过程从而调控基因表达。let-7不编码自身蛋白，因此也就没有翻译功能，但是，与其它几个转录后调控基因相关联，如lin．4l、1in-42、lin-29”川。根据这些基因3’非翻译区(11TR)的表型分析和相似的互补序列，let-7作用

8、的靶蛋白就可能是编码lin-41、lin-42、lin-29的mRNA，let-'／结合到这些靶RNAs上的3’uTR，抑制它们的翻译"1。2001年Grishok等在突变研究中证实了反映发育突变的alg—l和alg-2的突变和let-7突变相似。在这两个基因敲除的动物实验显示两者对let-7上游有重叠作用，而alg一1是Iet-7的活性靶点，let-'／的互补序列在alg一1的3’端¨“，由alg一1编码的蛋白ALG．1就是对miRNA的特异性作用，它的功能是直接对