软药原理与新药设计

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1、北京化工大学北方学院NORTHCOLLEGEOFBEIJINGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHNOLOGY（2015）届化工与制药专业药物化学大作业题目：软药原理与新药设计学院：化工与材料工程学院专业：化工与制药学号：110150108姓名：赵金金指导教师：周莉莉教研室主任（负责人）：林贝2012年12月19日9软药原理与新药设计赵金金化工与制药专业化药1104班学号110150108指导教师周莉莉老师1、软药的概念软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类

2、药物被称为软药。1976年Bodor首次提出了软药的概念。软药是在完成治疗作用以后,按预先规定的代谢途径和可控制的代谢速率,只经一步转换失活的一种新的治疗药物所以软药设计是在药物设计过程中考虑到代谢因素,以便设计出更安全的药物,减轻药物的内在毒性,提高它的治疗指数。这是开发新药的一个新的途径,属于模拟（Me-too）药物的研究范畴。软药和前药的区别体现在2个方面：一是它们的先导物不一样,前药是以原药为先导物的,而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物。二是它们的作用方式不一样,前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性,而软药在体外是有活性的,它们到达靶点发

3、挥治疗作用后一步代谢失活。2、软药的分类2．1软抗微生物药物举例：氯化十六烷基吡啶嗡(cetylpyridiumchloride)物化性质：白色固体，常带一分子的结晶水，其熔点为77~83度，极易溶于水、乙醇、可溶于氯仿，几乎不溶于苯、乙醚。1%水溶液的PH值为6.0~7.0，强和振荡其水溶液会产生丰富的泡沫。具有良好的表面活性和杀菌消毒性能。合成方法：在48mlSOCl2和0.3mgHCONMe2的混合物中，搅拌下控制温度30~35度，滴入81g十六醇。滴毕，混合物煮沸30min，冷却，蒸馏得到138~140度（270Pa压力）部分，为氯代十六烷，收率92.2%。9将

4、80g氯代十六烷和32g干吡啶油加热到150~160度，反应12~15h，反应毕，加入80ml丙酮，混合物水浴国热溶解后再冷却得到94%收率的产品。熔点为87~88度。检测方法：有效成分以比色法检测，或用一色一质联用法测定用途：该产品属于含氮阳离子表面活性剂，主要作用杀菌消毒剂。在同等使用条件下，该产品对异养菌、铁细菌和硫酸盐不愿菌杀灭率均优于十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵及其他常用的季铵盐杀菌剂。投加物料采用冲击式投料，一般使用浓度为20~80ml/1安全与防护：大鼠口服LD50为200mg/kg。该品吞入有毒，使用时应避免吸入该产品的灰尘，避免与

5、皮肤、眼睛接触。该产品接触皮肤后，应立即用大量指定液体冲洗。2．2软抗胆碱能药物溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等，与生长释素(GHRHSomatoerin)合用可诊断儿童身材矮小的病因。但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎等。分析其结构，分子中以季铵醇为基本骨架，在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳，水解生成酸和季铵醇，季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化合物或其他具有药理活性的化合物，因而引起毒性。设想，如果酯基氧与季铵氮之间，只相隔1个碳原子，代谢形成的化合物被迅速分解，排出体外，则可减少毒性。另外，定量构效关系的研究表明：软抗胆碱能药

6、物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基；位阻小的羧基，活性很弱或无活性。就整体而言，活性也与季铵部分有关。若酸部分结构相同，季铵部分不同，则活性不同。溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL)，而不影响高密度脂蛋白(HDL)，这是因为抑制了胆碱酯酶。溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低LDL。而该软类似物在体内被酶催化迅速水解，就可形成无毒性的产物，即使在短时间的抑制胆碱酯酶作用下，也足以能够抑制低密度脂蛋白的生成。举例：毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。9具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳

7、孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。稳定性：内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。3、软要设计的逆代谢原理软药设计需要预测药物的主要代谢途径,避免其形成有毒性活性高能量的中间体，目的使其一步代谢失活。竣酸酷酶在人体组织和器官内广泛分布,具有低的底物特异性，它能有效地催化各种含醋基，酞胺基的化学药物水解至游离酸。因此它是软药设计中经常考虑到的酶系统。所设计的软药常常含有醋基、酞胺基。它们经梭酸醋酶代谢一步失活