合理选择给药时间

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1、合理选择给药时间刘艳萍王雁群生物节律是生命过程的基本特征。机体生物节律的变化必然对药物的效应和药物在体内的代谢过程产生影响。经过一系列动物试验和临床实践观察，已经证实多数药物的药动学和药效学与机体的生物的节律存在密切的关系，如同等剂量的同一种药物因给药时间不同，其治疗作用和毒性反应明显不同。因此在掌握患者的生物节律的基础上，根据生物功能指标周期性变化的特点和药效学及药动学特征找出药物作用于机体后，治疗效果最好、毒性反应最低的时间规律，并以此制订合理的给药方案，从而提高药物疗效、减少药物剂量和降低不良反应的发生。一、生命活动的节律性（一）生物节律性生物体的生命活动好

2、比一座时钟，都是按照自己的规律不由自主的运动。以其预测和调整自身的生理活动和行为,来适应环境的昼夜周期性变化。这种运动规律是生物体在进化中适应外界环境的变化(如季节、昼夜等)而逐渐形成的。例如植物的“一岁一枯荣”、某些动物的冬眠、候鸟的迁徙、某些鱼龟的繁殖洄游、水生的蟹类动物涨潮时才会活动，而生长在岸上的蟹则会在退潮时觅食等，都具有明显的节律性。（二）机体生命活动的节律性机体的睡眠、觉醒、体温、呼吸、排便等几十种生理活动都是按生物钟的节律变化的。如月经初潮多在秋末冬初；自然分娩多在早晨5-7点；死亡多在上午6-10点；呼吸频率昼快夜慢；体温是早2～6点偏低，下午5

3、～6点偏高；血压是白天活动时高，夜间睡眠时低；尿量和胃酸分泌是昼多夜少；肾上腺皮质激素是上午8点为峰值，晚上10～12点为低潮期；雌激素分泌是排卵开始最高峰，排卵后7～8天形成第二高峰，以后逐渐下降；痛觉最不敏感是上午，最敏感是下午。上午10点左右注意力最好，记忆效率高，午后2点生物钟处于低潮而易困倦。下午3点性格外向者则创造力最旺盛。下午5点嗅觉和味觉最敏感。下午6点体力和耐力达高峰。晚上10点后身体各功能处于低潮。月经按月来潮是人体生物钟按月轮回的典型例证。（三）人体病理变化的节律性节律性是各种生物的基本特征。这种高度的节律性，不可违反和使之散乱，否则容易出现

4、疾病。例如三餐无定时的人，得胃肠疾病较正常人高几倍。机体的一些病理变化也呈现出规律性如：咯血多发生在6～9点或晚上6-12点，哮喘较常发生在夜间或清晨等。二、机体节律性对药动学的影响（一）药物吸收的时间性差异药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收要穿透细胞膜，通过简单扩散、易化扩散、主动转运等方式进行。口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、PH及胃肠血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH、胃肠蠕动强度、胃排空时间及胃肠血流量等均存在昼夜节律性，从而导致药物吸收的时间差异。研究表明，人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。

5、如保泰松、呋塞米等，在清晨吸收较快，傍晚吸收较慢。健康人上午7点口服吲哚美辛的血浓度值比下午7点服药要高得多，而且机体在晚间对吲哚美辛的感受性低，因此，晚间酌情增加吲哚美辛的用量，即可使患者易于耐受，又可保证药物在晚间有足够的血药浓度。上午9点口服纳多诺尔的达峰浓度是晚上8点8口服该药物的2倍（分别为188ng/ml和93ng/ml）。傍晚服用舒巴坦时，药物的生物利用度比清晨服用约低30%。除口服外，肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受昼夜节律的影响。如哌替啶在上午6点到10点时肌内注射较晚上6:30到晚上11点的吸收速率高3.5倍。（二）药物分布的时间差异药

6、物分布受多种因素影响，如与血浆蛋白的结合、局部器官血流量、组织的亲和力、体液的PH值和药物的理化性质、体内屏障等，但主要是血浆组织蛋白结合率及药物穿过细胞膜的分配系数决定。药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白结合形成复合物而暂时失去活性，只有当药物与血浆蛋白解离成为游离性才能发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白质结合的因素有温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白的浓度等。健康成人血浆蛋白水平有较大幅度的昼夜节律性改变，其峰值在下午4点，谷值在早晨4点；老年人稍有不同，峰值大约在上午8点，谷值仍在早晨4点。对于那些具较高结合率（＞85%）且表观分布容积较小的药物，血浆蛋

7、白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果，具有显著的临床意义。一些弱酸性药物如磺胺二甲嘧啶、环己巴比妥等，在夜间与血浆蛋白的结合率低，分布容积则明显提高。弱碱性药物如苯妥英钠及丙戊酸在上午2点到6点的血浆游离含量最高；地西泮和卡马西平在早晨游离药物含量最低。顺铂与血浆蛋白的结合率的最高值在下午，最低值在早晨。上述差异的主要原因是血浆蛋白含量在不同时间段存在差异。（三）药物代谢的时间差异药物在肝中的代谢取决于肝药酶的活性和肝脏的血流量，一些消除速率高的药物（如利多卡因、普萘洛尔）的代谢主要与肝血流量有关，肝血流量的昼夜变化引起肝灌注的改变，从而使药物清除存在时间差

8、异；另一些