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1、新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu科研信息来源：文献资料点击数：66更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等,因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型
2、抗凝药研发的步伐。近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。1直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(FIXa)、
3、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。1.1水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60min,皮下注射后为120min。主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间(APTT)进行监测。1.2重组水蛭素(来匹卢定,1epirudin)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、
4、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。用药安全剂量范围狭窄,必须进行实验室监测,使APTT维持在正常值的1.5～2.0倍。来匹卢定目前被批准用于肝素诱导血小板减少症(HIT)患者的抗凝治疗,并且可作为该类患者手术中体外循环的抗凝药物。1.3比伐卢定(bivalirudin)比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽,相对分子质量2180。可同时与凝血酶的活性部位和底物识别部位结合而使其丧失活性,从而直接抑制凝血酶的
5、活性。因凝血酶可水解比伐卢定多肽顺序中脯氨酸2精氨酸键,使其失活,所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。美国FDA在2000年批准比伐卢定应用临床,作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠状动脉介入治疗。比伐卢定静脉注射后的血浆半衰期为25min,静脉“弹丸式”注射比伐卢定,可在5min内达峰浓度,注入体内后主要经蛋白酶水解,由肾脏清除,肾功能不全患者应适当减量并监测APTT。比伐卢定在体内与细胞色素P450系统无相互作用,与血浆蛋白和血红细胞不结合,但在与肝素
6、、华法林或溶栓药物合用时,会增加患者出血的可能性。1.4阿加曲班(argatroban)阿加曲班是合成的左旋精氨酸(L-larginine)衍生物,是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为30～45min,需根据APTT值(维持在正常值的1.5～2.5倍)进行用药剂量调整。该药通过肝脏清除,严重肝功能不全患者禁用此药,其适应证为严重肾功能不全和HIT患者抗凝治疗。1.5希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群(mel-agatran)希美拉加群(ximelagatran,Xim)是一
7、种合成的直接凝血酶抑制剂。Xim经分解为美拉加群(melagatran,Mel)发挥抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良,从而研制出Mel前体药物Xim。Mel可迅速、可逆性和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。Mel半衰期为4～5h,约80%的美拉加群经由肾脏清除。大量临床研究表明希美拉加群的抗凝效果良好,而且很少与其他食物或药物发生交叉反应,不需要进行抗凝监测,大出血的发生率与华发林相似。但本药肝功能损害发生率较高,严重者可致急性肝功能衰竭而死亡,因此目前该药已撤出市场。1.6达比加群酯(dabigat
8、ranetexilate)达比加群酯是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯自身没有抗凝血酶活性。口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群(dabigatran),产生凝血酶抑制作用。达比加群酯被制成胶囊剂,以保证在胃pH值升高时,仍能被充分吸收。达比加群血浆半衰期为14～17h,主要由肾脏清除。根据以前或正在进行的临床试验,使用达比加群酯,每天300mg(150mgbid)是最佳剂量。达比加群酯与华法林相比,达比加群酯有以
