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1、新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu科研信息来源：文献资料点击数：66更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等,因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或
2、凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。1直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(FIXa)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。1.1水蛭素
3、水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60min,皮下注射后为120min。主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间(APTT)进行监测。1.2重组水蛭素(来匹卢定,1epirudin)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。用药安全剂量范围狭窄,必须进行实验室监测,使APTT维持在正
4、常值的1.5～2.0倍。来匹卢定目前被批准用于肝素诱导血小板减少症(HIT)患者的抗凝治疗,并且可作为该类患者手术中体外循环的抗凝药物。1.3比伐卢定(bivalirudin)比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽,相对分子质量2180。可同时与凝血酶的活性部位和底物识别部位结合而使其丧失活性,从而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解比伐卢定多肽顺序中脯氨酸2精氨酸键,使其失活,所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。美国FDA在2000年批准比伐卢定应用临床,作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠状动脉介入治疗。比伐卢定静
5、脉注射后的血浆半衰期为25min,静脉“弹丸式”注射比伐卢定,可在5min内达峰浓度,注入体内后主要经蛋白酶水解,由肾脏清除,肾功能不全患者应适当减量并监测APTT。比伐卢定在体内与细胞色素P450系统无相互作用,与血浆蛋白和血红细胞不结合,但在与肝素、华法林或溶栓药物合用时,会增加患者出血的可能性。1.4阿加曲班(argatroban)阿加曲班是合成的左旋精氨酸(L-larginine)衍生物,是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为30～45min,需根据APTT值(维持在正常值的1.5～2.5倍)进行用药剂量调整。该药通过肝脏清除,严重肝功能不全患
6、者禁用此药,其适应证为严重肾功能不全和HIT患者抗凝治疗。1.5希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群(mel-agatran)希美拉加群(ximelagatran,Xim)是一种合成的直接凝血酶抑制剂。Xim经分解为美拉加群(melagatran,Mel)发挥抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良,从而研制出Mel前体药物Xim。Mel可迅速、可逆性和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。Mel半衰期为4～5h,约80%的美拉加群经由肾脏清除。大量临床研究表明希美拉加群的抗凝效果良好,而且很少与其他食物或药物发生交叉反应,不需要进行抗凝监测,大出血的发生率与华发
7、林相似。但本药肝功能损害发生率较高,严重者可致急性肝功能衰竭而死亡,因此目前该药已撤出市场。1.6达比加群酯(dabigatranetexilate)达比加群酯是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯自身没有抗凝血酶活性。口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群(dabigatran),产生凝血酶抑制作用。达比加群酯被制成胶囊剂,以保证在胃pH值升高时,仍能被充分吸收。达比加群血浆半衰期为14～17h,主要由肾脏清除。根据以前或正在进行的临床试验,使用达比加群酯,每天300mg(150mgbid)是最佳剂量。达比加群酯与华法林相比,达比加群酯有以
