辅料对介导的转运吸收的影响

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1、辅料对转运体介导的吸收的影响摘要活性成分是达到理想的治疗效果所必需的传统上认为用于口服剂型的大部分辅料是惰性的，尽管它们在调节为达到理想的治疗效果所必需的药物活性成分（API）的释放上起重要作用。值得关注的是，新出现的数据表明，许多这些所谓的“惰性”辅料也许产生微妙的变化，而这些变化可以直接或间接地改变跨膜蛋白如转运蛋白的活性。通过这种方式，辅料可以改变药物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性的总体性质，进而影响其预期治疗效果和/或增强其副作用。因此，鉴于这种最近的发现，我们有必要回顾一下之前报道过的关于辅料与人体生理组织的相互作

2、用，尤其是关于转运蛋白的。截至今日，对辅料的安全性/毒性评价通常是基于形态学变化的总值，而不是在细胞水平上作用的效果，辅料修饰活性药物的药理学活性的能力可以作为口服制剂中各种添加剂的常规毒性评价。进一步深化这个课题，能够使配方设计师在剂量构成设计上做出更合理的决定以及帮助回答某种辅料是否是配方的活性药物成分的问题。目录第一章前言药代动力学和药效学（PK/PD）是一种包含药物的吸收、分布、代谢、排泄和响应(ADMET)的过程。吸收是药物从作用部位进入体循环的速率和程度。分布是药物吸收后通过血液或血浆在体内可逆转运的过程。代谢涉

3、及体内引起药物化合物化学变化的所有生物化学过程，包括药物在肠道壁的代谢以及肝脏循环和血液循环。排泄是药物通过胆汁、尿液、粪便、汗水、空气从体循环排出体外的过程。总的来说，这些参数显著影响目标化合物的整体生物利用度。如图1所示，药物经口服给药后，影响其吸收的三个主要因素是溶出度、溶解度和渗透性。如果溶出度是药物吸收的限速步骤，任何影响溶出度的因素都会对其生物利用度产生影响。溶出度主要受药物溶解度的影响，而药物的溶解度取决于药物的物理化学性质。图1另一方面，某特定药物的剂型组成对药物的溶出度也有很大影响。一个药物剂型中，除了药物

4、活性成分，还有辅料或者其他惰性材料，加入这些物质是用来辅助药物制成最终的剂型以及达到药物的最佳吸收和疗效效果。我们通常认为一般用于口服剂型的大部分辅料是不影响药物活性成分吸收的。然而，最近有报道说它们可以影响位于GIT的特定转运蛋白。本次将试图总结这些相互作用及其对药物化合物的ADMET性质的影响。由于口服同样是公认的药物使用的主要途径，所以我们将着重讨论仅用于口服剂型的制剂赋形剂。虽然有大量的用于口服剂型的设计的辅助的安全性疗效的文献信息可以使用（在本文中不做详细讨论），但是关于这些GIT位于的转运系统中的化合物与及其影响

5、药物化合物的ADMET性质之间的相互作用很少是已知的（安德伯格和Artursson，1992）。已近有一些研究报道说，常见的赋形剂，例如表面活性剂、油脂化合物或增溶剂已被证明正常情况下泵的基质细胞通过抑制射流转运蛋白调节药物的吸收。尽管大量研究表明这些药物的吸收增加和通过射流抑制能够全面的改善其生物利用度，但是还有一些数据表明赋形剂可能会改变涌入过程，从而减少活性物质的渗透。创新者在启动新型口服剂型的开发之前不完全理解这些潜在的相互作用可能导致在临床阶段产品的失败和重大的经济损失。由于大量的赋形剂和赋形剂底层特定转运蛋白的机

6、制交互难以理解，因此只有几个特别的交互、主要的抗癌药物和射流细胞受关注。本文旨在回顾赋形剂与转运蛋白相互作用的关键数据，并且突出缺乏了解这些相互作用的复杂性及其相关药物ADMET调制潜在的风险。第二章调节肠道吸收的转运蛋白营养或外源性物质的吸收通过许多种过程被治理和监管。科学家之间主要感兴趣的两条路线是描述化合物通量药物跨膜渗透，旁和跨细胞药物运输（图2）（Amidonetal.，1995）.虽然ADMET在许多组织中涉及运输或渗透的细胞屏障，但是只有肠道吸收将在本文被考虑。图2GIT内的上皮细胞形成的细胞间交叉的复合物执行

7、着不同的功能。这些复合物包括紧密连接点、桥粒和小带，并且形成水的孔隙允许运输被动扩散的溶质通过。据报道，在生理条件下，在紧密连接的通道下被限制为小于11的Å分子称为半径分子。(AndersonandVanItallie,1995)第五章5.8防腐剂防腐剂被添加在药品剂型中用来防止药物或者赋形剂变质。一些防腐剂，如丙醇衍生产品，表面活性剂，或对羟基苯甲酸酯防止微生物的生长，而其他的防腐剂，如维生素E，维生素C，和EDTA，由于氧化减少而化学降解。5.8.1转运蛋白的相互作用E.colitransfected与MDR1基因的小鼠

8、都能表示一个表观分子量类似于未糖基化P-糖蛋白（120-140kDa）的稳定的跨膜蛋白表观因子（El-MasryandAbou-Donia，2003）。这种表述赋予所谓E.colileaky突变株耐药多药性类似于在真核系统，允许P-糖蛋白的射流在大肠杆菌中得到研究。在Ecolileaky突