选择性5羟色胺再摄取抑制剂的精神药理学

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1、选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI)的临床精神药理学概论国际上常用的SSRI为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰(citalopram)。[药代动力学]口服均易吸收。以氟西汀为例，进食不影响药物吸收，生物利用度约100%，易通过BBB进入中枢，血浆蛋白结合率约94.5%。服单剂氟西汀40mg的Tmax6-8h，Cmax为15-55ng/ml，代谢产物去甲氟西汀活性为氟西汀的1/10，约80%从尿排泄，15%从粪便排泄（表1-1和1-2）。表1-1SSRI剂量，血药浓度，与5-HT再摄取阻滞作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

2、━SSRI剂量血药浓度半数抑制IC50以舍曲林阻滞5-HT(mg/d)(ng/ml)量(IC50)为基准（倍）再摄取(%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀202006.8*36.080帕罗西汀20400.291.580氟伏草胺2002503.820.070舍曲林50200.191.080西酞普兰40601.810.060━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的IC50为3.8表1-2SSRI临床应用的主要药代动力学参数━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

3、━━━━━━━━氟西汀氟伏草胺帕罗西汀舍曲林西酞普兰━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药物代谢的自我抑制作用有有（弱）有无无T1/2（天）*2-4(7-15)0.5-1111.5达稳态血药浓度时间（天）30-603-54-54-56-7剂量与血药浓度相关性无几乎没有无有有━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀能明显加强氟西汀对CYP酶的阻滞作用，使T1/2延长，氟西汀需2周达到稳态血药浓度，其活性代谢产物去甲氟西汀则约需2月。氟西汀与帕罗西汀均能阻止机体对其本身的清

4、除。氟西汀单次用药T1/2约48h，多次用药T1/2长达132h，增加约300%，因此在用药初期需缓慢小量增加剂量，长期应用氟西汀时，偶尔停药不会明显影响疗效，这给病人带来了方便。其他SSRI仅原药有活性，T1/2均约1天，反复用药经5-7天可达稳态血药浓度。停药时，约经9-10周95%可从体内清除（表1-3）。表1-3SSRI多次应用时的半衰期(T2/1)变化单次(T2/1)多次(T2/1)改变(%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━西酞普兰33h33h—氟西汀1.9d5.7d升高300氟伏草胺15h22h升高50帕罗西汀10h21h升高20

5、0舍曲林26h26h—━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━　　近年来，人们对细胞色素P450酶(CytochromeP450，CYP)的了解越来越多，由于其酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后在可见光450nm处有最大吸收峰，故也称P450酶。迄今为止，有机体中已发现500种以上与CYP相关的基因。遗传因素对CYP活性有重要作用，人类因种族和个体差异，使有些人酶的活性和数量超过一般正常人，属快代谢型。而另一些人则低于正常人，属慢代谢型。例如CYP2D6的慢代谢者在白种人中占5％一10％，在黄种人中占1％一2％；而CYP2C19慢代谢者在白种人中占

6、3％-5％，在黄种人中占15％-20％。CYP2D6参与丙咪嗪的羟化代谢，CYP2C19参与丙咪嗪的去甲基代谢，慢代谢者用药时丙咪嗪代谢慢，血药浓度高，易引发副反应。总体上看，黄种人的CYP2D6和CYP2C19的活性低于白种人，因此黄种人应用某些药物（如安定）的剂量较低。又如，可待因必须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％的高加索种白人缺乏此酶，因此，可待因对他们没有镇痛作用。许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30—40倍，而CYP酶活性的不同是决定其差异的主要因素。吸烟、饮酒和某些药物（

7、如利福平、巴比妥类及抗癫痫药）可以诱导CYP酶使其代谢活性增强，从而降低并用药物的浓度。药物的代谢过程可被摄入体内的物质诱导或抑制。同样，氟西汀、帕罗西汀是高效CYP2D6抑制剂，但是对5％-10％的高加索种白人没有作用，因为他们先天缺乏CYP2D6酶。氟伏草胺和2型组织胺受体阻滞药西咪替丁抑制CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平并用。由于对CYP2C9和CYP2C19的抑制，使氟西汀与苯妥英并用、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲并用、氟伏草胺与抗凝剂华法林并用，必须慎重。　　现对精神科用药关系比较密切的CYP酶简介如下：　　1.CYP1A2：TCA的丙咪嗪、氯