胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展

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1、胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展药学实践杂志2008年第26卷第6期胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展曾倩,纪晖,潘理平(1.海军总医院药剂科,北京100037;2.海军后勤部卫生部,北京100841)摘要鼻腔给药是胰岛素皮下注射最有前景的替代途径之一,而黏膜吸附性制剂代表了胰岛素经鼻制剂的发展方向,主要包括凝胶,微球/微粒,脂质体,纳米粒等剂型.本文对国内外近年来各种剂型的胰岛素经鼻制剂的研究概况进行了综述.关键词胰岛素;鼻腔给药;经鼻制剂;黏膜吸附性制剂中图分类号:R944文献标识码:A文章编号:1006—

2、011l(2008)06—0409—04糖尿病是仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤危害人类健康的第三大疾病,而胰岛素是治疗I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)必须使用的药物,也是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)患者口服药无效或过敏及病情加重条件下必需的选择.目前,胰岛素的主要给药途径为皮下注射,虽然能取得不错的降血糖效果,但随之而来的血糖浓度波动,糖尿病性并发症以及注射造成患者顺应性差等依然是无法克服的问题.因此胰岛素非注射给药途径的研究和开发具有重要的临床意义.其中,鼻腔给药被认为是最有前景的替代途径之一

3、,这主要是由于鼻腔给药具有下列优点:鼻黏膜仅南一层纤毛柱状上皮细胞构成,药物吸收有效面积大;上皮细胞下毛细血管丰富;药物经鼻腔毛细血管直接进入体循环,可避开肝脏首过效应.但是,作为亲水性蛋白大分子,胰岛素经鼻黏膜透过量仍然很小,加之纤毛清除和蛋白酶的水解,胰岛素以溶液剂鼻腔给药的吸收量可以忽略不计¨].针对上述局限性,当前胰岛素鼻腔给药的研究热点主要集中在黏膜吸附性制剂的开发上.该种制剂通常以具有良好生物相容性和黏附性的聚合物作为递药载体,经吸水膨胀后在鼻黏膜表面形成凝胶状物,可以降低黏膜纤毛清除速率

4、,延长给药系统在鼻腔中的滞留及其与鼻黏膜的接触,并且保护药物不受鼻腔中酶的水解,从而促进药物的吸收.在此基础上加入合适的渗透促进剂就有可能较大幅度地提高胰岛素经鼻给药的生物利用度.事实上,某些黏附性聚合物本身就具有渗透促进剂的作用,它们吸水膨胀之后使鼻黏膜上皮细胞脱水,引起细胞间紧密连接松动,从而增加药物经细胞旁路途径转运.在胰岛素黏膜吸附性经鼻制剂开发中采用的剂作者简介:曾倩(1974.),女,主管药师Tel:(010)66958330,E.mailzeqhrl@sina.eom.型主要涉及凝胶,微

5、球/微粒,纳米粒及脂质体等,这些剂型各有其特点,本文就国内外近年来对它们的最新研究概况综述如下.1凝胶凝胶具有高度亲水的三维网络结构,可以控制药物的释放并稳定其中的药物;此外,它还具有良好的生物黏附性,能较长时间与作用部位发生紧密接触,增加药物的吸收,这些特点使得凝胶特别适合作为胰岛素鼻腔给药的剂型.例如,含0.1%和1%的聚丙烯酸与胰岛素制成的生物黏附性凝胶经大鼠鼻腔给药后,两种凝胶剂产生的降血糖作用分别在0.5和1h出现最大值,而给予同剂量的胰岛素混悬液则无降血糖作用.目前胰岛素凝胶剂研究中应用较

6、多的载体材料为壳聚糖,它是一种具有良好生物相容性的多糖类天然聚合物.VarshosazJ等以具有蛋白水解酶抑制能力的EDTA为促透剂制备了2%壳聚糖凝胶,胰岛素载药量为40IU/mL,该凝胶2.5h体外释药达90%并且具有良好黏膜吸附性,按4IU/kg的剂量经糖尿病大鼠鼻腔给药后,胰岛素绝对生物利用度达46%.实际上,上述实验中作为凝胶材料的壳聚糖及其衍生物不仅具有生物黏附性,在体液环境下它还可通过本身所带正电荷中和黏膜细胞间紧密连接的阴离子部位而具有渗透促进作用j.基于此,有人利用带正电荷的壳聚糖季

7、铵化衍生物(HTCC)与PEG制得新型温敏型凝胶,胰岛素载药量为100IU/mL,其在室温及以下为溶液状态,在37℃时几分钟内变成凝胶;按10IU/kg剂量经大鼠鼻腔给药后,血糖浓度下降40%～50%,并可维持5h,而对鼻黏膜没有明显的毒性.2微球/微粒有文献报道壳聚糖经含硫化合物修饰后具有更410高的黏膜吸附性和促透性J,因而有研究人员以壳聚糖4一巯基丁基脒偶联物(Chito—TBA)作为载体制备了胰岛素微粒给药系统,该微粒呈球状,粒径范围I～59m,平均粒径l8.5m,胰岛素包封率为38.23%,

8、并以未修饰壳聚糖和甘露糖微粒作为对照,体外释放实验显示Chito—TBA微粒中胰岛素可持续释药达6h,在大鼠体内的绝对生物利用度为(7.24±0.76)%,而未修饰壳聚糖和甘露糖微粒中胰岛素的绝对生物利用度分别仅为(2.04±1.33)%和(1.04±0.27)%.与壳聚糖类似,带正电荷的氨基明胶同样具有渗透促进作用及良好的黏膜吸附性,并且由于其本身就是蛋白,因而适合用作多肽蛋白药物的载体.WangJ等利用表面吸附法制备了载有胰岛素的氨基明胶微球(AGM