生物材料调节微环境信号传递促进关节软骨修复与再生的研究进定稿 (2)

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1、生物材料调节微环境信号传递促进关节软骨修复与再生的研究进展席智杰作者单位：广西中医学院第一附属医院骨关节创伤手外科（南宁，530023）。第一作者简介：席智杰(1978-)，男，医学博士，研究方向：关节镜外科。通讯作者简介：米琨(1969-），男，主任医师，硕士生导师，研究方向：关节镜外科，E-mail：mk691900@yahoo.com.cn。，米琨1，刘武1，王斌1，俸志斌1，欧伦1，李玉文1，刘鹏飞1，王洪涛1，伏春华1，吴舟1，王瑞华1，惠桂生1，梁韡斌1（广西中医学院第一附属医院，广西南宁530023）关节软骨损伤通常由外伤引起，由于愈合

2、能力有限，随着时间的推移最终会导致骨性关节炎发生[1,2]。骨性关节炎是关节炎中最常见的形式，由于人口老龄化和肥胖病流行，其病例数量也在不断增长[3,4]。有效治疗外伤引起的软骨损伤对骨性关节炎的预防具有重要意义。许多治疗关节软骨损伤的方法经临床研究证明能够有效缓解疼痛和恢复活动，但目前大多数软骨修复技术在临时缓解症状后最终会导致纤维软骨形成和软骨退变[5]。软骨损伤因其再生能力有限，所以组织工程是理想的治疗选择。组织工程以生物材料作为支架结合细胞及信号调节的细胞增殖、分化和组织形态发生等细胞过程，可在结构和功能方面重建或重构一个组织[6]。生物材料

3、作为一种和软骨修复有关的微环境信号调节传递系统，对软骨修复和再生发挥着非常重要的作用。本文就生物材料调节微环境信号传递促进关节软骨修复与再生的研究进展作一综述。一、生物材料调节微环境在软骨损伤组织工程修复中的重要作用关节软骨损伤根据病灶的深度可分为半厚软骨缺损和全厚软骨缺损。如果缺损没有穿透软骨下骨，来自机体骨髓的血供、巨噬细胞和间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）不能进入缺损区，修复仅仅依赖于局部有限的软骨细胞有丝分裂，因此效果很差。而一旦软骨缺损穿透软骨下骨，骨髓提供的血供与MSCs可参与修复[7,8]。目前软骨损伤

4、的手术方法包括微骨折技术、清创、软骨成形、自体软骨/同种异体软骨移植和基于自体软骨细胞培养的细胞治疗等。在这些程序中，基于细胞的治疗，包括自体软骨细胞移植（autologouschondrocyteimplantation，ACI）已被证明是最具有应用前景的治疗方法。然而，9ACI也存在一些相关的问题，包括供区的损伤，体外扩增后的软骨细胞表型的丢失和纤维软骨形成、愈合较差等[9]。因此，有研究想通过探索干细胞在软骨组织工程和修复方面的应用来解决ACI的相关问题[10]。在干细胞或自体软骨细胞移植中，生物材料一方面可作细胞的支架，另一方面可作为微环境信

5、号的调节传递系统。它们有如下作用：（1）从结构上加填补缺损并防止周围组织的塌陷；（2）协调内源性宿主细胞的反应，包括主要的细胞迁移、增殖和分化过程；（3）及时降解，以促使组织长入，并对细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）起正确的导向作用；（4）满足外科手术的需要。虽然生物材料支架能够调节细胞粘附、迁移、增殖、分化和组织再生等过程，但很难在一种生物材料上很成功的将这些信号同时合理体现[11]，这使得生物材料调节的信号传递系统方面的研究颇具魅力和挑战。二、生物材料设计的生物学标准：细胞微环境近几十年来，设计生物材料的标准不仅要考虑

6、理化性能，同时还要考虑生物学性能，包括细胞接收来自生物材料的信号和细胞与人造微环境的生物活性信号的相互反应两方面[12]。建立能够说明靶细胞与生物材料及其微环境的信号之间的相互反应的方法是极具诱惑力的研究内容。以生物材料为基础的体外三维培养体系能够模拟体内软骨的微环境[13]。尽管目前出现一些被体外实验证明成功的组织工程和模型系统，但当这些系统被植入体内时都出现了新的问题。任何再生策略或修复过程的结局取决于细胞微环境，包括氧浓度、血管生成，炎症的触发和内源性细胞群的组成以及复杂的生物化学和生物物理学信号。重塑和修复组织的原生状态和抗生血管生成也是长期

7、维持软骨细胞功能的关键[15,16]。在外科干预的过程中，不可避免地要对正在接受治疗的及其周围的组织产生损伤，从而扰乱了细胞微环境。有研究评估了异体软骨细胞移植后供体细胞的命运，植入聚乳酸支架[17]或海藻酸钠水凝胶基质[18]填补兔骨软骨缺损的结果显示移植4周后85％以上软骨细胞丢失。另一项用透明质酸凝胶做基质，移植人胚胎干细胞（humanembryonicstemcell，hESC)来源的软骨细胞干预免疫抑制大鼠软骨缺损模型的研究，结果表明移植后12周时的重塑过程在很大程度上已经完成，人体细胞占再生的软骨层细胞的4％，而再生的软骨下骨没有检测到人

8、体软骨细胞[19]9。因此，软骨再生医学的重大挑战是运用有效的策略来调节这些体内细胞微环境和协调组织形成向功