氯霉素前体修饰的配位化学

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1、氯霉素前体修饰的配位化学郑亮毛宗万*基金项目中山大学化学与化学工程学院创新化学实验研究基金项目(批准号:01017)资助第一作者郑亮（1979年出生），男，中山大学化学与化学工程学院98级基地班联系人毛宗万Email:cesmzw@zsu.edu.cn（中山大学化学与化学工程学院，广州510275）摘要氯霉素是抗菌性很强，对伤寒是目前首选药。但由于它的副作用比较大，近年来使用已经较少，有必要进行改造。已经报道合成了棕榈氯霉素、琥珀氯霉素、甲砜霉素等同系列药物。本文以氯霉素前体(D-苏型-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-

2、丙二醇)为起始物，合成了氯霉素前体与水杨醛、乙酰丙酮的希夫碱化合物L、L’。我们用L（D-苏型-2-(2-羟亚苄基)氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇）与过渡金属离子Zn(II)、Mn(II)、Ni(II)配位，得到一系列化合物。元素分析表明这些化合物分别为具有ML2与ML两种化学组成。对所有金属配合物进行了红外光谱测定，重要基团的特征峰进行了归属，如-OH在3300－3400cm-1之间有宽峰，-CH=N-在1610－1630cm-1左右有尖峰，-NO2在1520、1350cm-1附近有两个尖峰。对部分金属配合物进行

3、了紫外可见光谱测定，初步推断NiL2化合物中Ni(II)离子可能拥有八面体构型结构，其单晶X-射线衍射结构分析正在进一步进行之中。此外还对所有化合物进行了旋光性的测定，发现手性化合物的旋光度在配位前后有明显变化，而且配合物的旋光度也明显不同，这暗示手性基团在配合物中有不同的配位形式。值得注意的是MnL·0.5H2O的旋光度在测定过程中极不稳定，不断地改变，这需要进一步研究。关键词氯霉素前体；希夫碱配合物；药物修饰；手性化合物氯霉素是一种广谱抗生素，英文名：Chloramphenicol，结构式：氯霉素为脂溶性，其作用机理是通

4、过弥散进入细菌细胞内，并可逆的结合在细菌核糖体的50S亚基上，使肽链增长受阻，因此抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。氯霉素有良好抗菌性，但也有副作用，因此有必要对其进行结构等方面的改造，使其扬长避短，发挥出最大功效。目前对氯霉素的改造多是有机方面的，目前已经有以下几种常见氯霉素类药物：128棕榈氯霉素琥珀氯霉素甲砜霉素氯霉素的无机方面改造，采用了在氯霉素前体上接一个有机基团，再进行配位方法。本文使用水杨醛、乙酰丙酮与氯霉素缩合成息夫碱L、L’，再用L与过渡金属Ni、Zn、Mn分别配位。见下页图。左图为原料氯霉素前体的结

5、构，右边分别是L和L’。氯霉素前体氯霉素前体水杨醛氯霉素前体乙酰丙酮氯霉素本身具有手性，只有1R,2R(-)型有抗菌活性，其他几种没有光活性,可以从手性角度研究这种无机改造物。如下：1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)D(-)苏阿糖型（Threo）L-(+)苏阿糖型D(+)赤藓糖型L(-)赤藓糖型1.实验部分1281.1.仪器和试剂:元素分析：德国Elementar公司VarioEL元素分析仪紫外光谱：美国VARLAN公司CARY100紫外光谱仪红外光谱：德国BRUKER公司VECTOR22红外光

6、谱仪旋光：德国SCHMIDT＋HAENSCH公司POLAPTRONIC－HNQW5型全自动高精度旋光仪试剂药品：氯霉素，氯霉素前体，水杨醛（A.R.），甲醇（A.R.），乙酰丙酮（A.R.）。1.2配体合成：1.2.1.氯霉素前体的提纯：将D-苏型-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇（D-threo-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol）溶于70－80℃热水中，热过滤后静置于室温下，析出薄片状黄色晶体。实际熔点163－165℃，与文献相符。1.2.2.L的合成：氯霉素前

7、体如下反应制得D-苏型-2-(2-羟亚苄基)氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇（D-threo-2-(2-hydroxybenylidene)amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol）。0.5g氯霉素前体、0.4g水杨醛、20ml苯混合后，在80℃回流2.5hr。产物L是黄色针状晶体，用乙醇重结晶。熔点178－180℃。1.2.3.氯霉素前体乙酰丙酮(以下简称L’)的合成:L’按以下反应可得：D-苏型-1-(4-硝基苯)-2-(4-氧代－2－戊－2烯)氨基-1,3-丙二醇（D-th

8、reo-1-(4-nitrophenyl)-2-(oxo-2-pent-2-enyl)amino-1,3-propanediol）。5.03g乙酰丙酮加入7.12g氯霉素前体的70ml乙醇溶液。混合物回流2.5hr，再真空蒸干溶液。剩余物用乙醚洗涤，再用乙醇重结晶，得到淡黄色针状晶体。文献