表观遗传学 系统生物学

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1、表观遗传学表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多,已知的有DNA甲基化(DNAmethylation),基因组印记(genomicimpriting),母体效应(maternaleffects),基因沉默(genesilencing),核仁显性,休眠转座子激活和RNA编辑(RNAediting)等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因

2、序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等;表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变,根据水解ATP的亚基不同,可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物

3、以及其它类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期相关。组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关,组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基,去乙酰化酶(HDACs)则相反,不同位置的修饰均需要特定的酶来完成。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录,调节细胞周期,参与DNA损伤修复,还可作为DNA结合蛋白。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。基因组印记是指来自父方和母

4、方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性,这种修饰常为DNA甲基化修饰,也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。在生殖细胞形成早期,来自父方和母方的印记将全部被消除,父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式,但在受精时这种甲基化模式还将发生改变;母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成,因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病(癌症、脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS))。染色体失活:女性有两条X染色体,而男性只

5、有一条X染色体,为了保持平衡,女性的一条X染色体被永久失活,这便是“剂量补偿”效应。哺乳动物雌性个体的X染色体失活遵循n-1法则,不论有多少条X染色体,最终只能随机保留一条的活性。功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用,按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控,其可介导mRNA的降解,诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。2011:表观遗传调控是基因表达调控的重要组

6、成部分,已成为当前研究的热点。目前其研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白修饰。针对这两种表观修饰,其研究方法也取得了较大进展,一方面方法的灵敏度和特异性都在不断提高;另一方面表观修饰的检测正在逐步从定性检测向定量分析方向发展,从个别位点向高通量检测发展。此外,新一代测序技术的应用将大大推动表观遗传研究的发展,包括单分子实时测序法、单分子纳米孔测序法等。2013:来自洛克菲勒大学,美国NIH癌症研究院等处的研究人员发表了题为“H3K4me3InteractionswithTAF3RegulatePreinitiationComplexAssem

7、blyandSelectiveGeneActivation”的文章,发现一种重要的表观遗传学标记能调控著名抑癌基因p53特异性靶基因的表达,由此指出了一种癌症表观遗传作用新机制,相关成果公布在《细胞》(Cell)杂志上。  领导这一研究的是著名的基因转录调控研究专家,洛克菲勒大学终身教授,美国科学院院士,拉斯克奖获得者RobertG.Roeder博士。Roeder教授发表的文章至今已逾400余篇,他曾发现了3种负责读取即转录基因的RNA聚合酶,并揭示了转录非同寻常的复杂性。在基础分子生物学教材中,只要提到真核基因转录,所引用的参考文献许多出

8、自于Roeder教授实验室,他是真核生物基因转录调控方面的顶尖专家。随着研究的深入,科学家发现DNA序列不是唯一的遗传信息,除了基因组DNA外,还有大量遗传学信息调控着基因的表达

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