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1、分子生物学：表观遗传学表观遗传学(epigenetics):Jn非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产'维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。依赖ATP的染色质的重塑山ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。二者Z间相互
2、渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。此外，近些年发现转录组(transcriptome),
3、,组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺卩票吟的第6位氮原子上，也可以发生在胞卩密喘的第5位碳原子上。*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞喘喘第5位碳原子上。真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt,DNAmethyltransferase)催化，S■腺甘甲硫氨酸(SAM,S-adenosylmethionine)作为甲基供体，将甲基
4、转移到胞喀噪上，生成5—甲基胞喀呢(5・mC)。nh2DNA甲基化转移酶SAMSAHNH2ch35中基胞喘呢图2-1胞陀口定和5-甲基胞喘咗的化学结构在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核莒酸序列，全部CG二核苜酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG）,所以CpG称为甲基化位点。CG抑制:DNA中CG的排列岀现的概率小于期望值1/16（A42+4=16）,如人的基因组+CG排列小于1%,而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。在某些区域中（大约有300〜3000bp）,CpG位点岀现的密度高（50%或更高），
5、这些区域即所谓的CpG岛。大部分CpG岛（>200bp,C+G含量=/>50%.CpG观测值/期望值=/>0.6）位于基因的5'端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类（哺乳动物40%）基因组的启动子区都含有CpG岛（儿乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控屮可能发挥着重要的作用。另外,DNA复制起始点也往往与CpG岛位置相互重合，但是具体的生物学意义尚待研究。甲基化反应分为：维持性甲基化（maintenancemethylation）和从头甲基化（denovomethylation）o从头甲基化：是对DNA上中基状态的
6、重新构建，不依赖DNA复制，由DNMT3a/3b催化,在完全非甲基化的位点上由引入甲基。这是甲基化的建立机制。维持性甲基化：与DNA的复制相关联，DNA复制后，新合成的子代链是非甲基化的，DNMT1识别新生成的DNA双链中亲代单链上的mCpG位点，催化互补链相应位置的甲基化，以维持亲代双链甲基化的状态。DNA（CpG岛）甲基化修饰，主要发挥对DNA的保护作用，抑制基因转录。这种修饰已发现这和许多重要的生物现彖相关，包括：染色质结构改变、基因印迹、转座子和X染色体活性抑制、细胞分化、以及包括癌症等疾病发牛。DNA（CpG岛）甲基化由各种DNA甲基化转
7、移酶（DNAmethyltransferase,DNMT）完成。其生物效应则主要通过一些含有与mCpG结合（methyl-CpG-bindingdomain,MBD）结构域的蛋白MBDP介导。DNMT1:发挥DNA维持性甲基化的重要作用，此外还参与了许多重要牛命活动，如在DNA复制修复过程中发挥要的作用。甲基化DNA的最小结构单位称为甲基CpG结合域（Methyl-CpG-bindingdomain,MBD）Z甲基化结合蛋白家族据其结构域不同，分为三大类：第一类：蛋白质仅含有MBD结构域（有的还有转录抑制结构域），包括MeCP2、MBD1、MBD2
8、、MBD3、和MBD4,共5种；第二类：蛋白质除了MBD结构域外，其C端还有DDT>PHD>bromodomain三种蛋白质结构，包括人类BA22a和BA22b以及鼠TIP5等；第三类:蛋白质在MBD的C端有Pre-SET和SET的结构域,如人类的SETDB1和CLLD8。MBD2a的双重作用：抑制CRE甲基化基因的转录；增强CRE非甲基化基因的转录。(A)当基因启动子区的DNA元件CRE甲基化时，MBD2a叮以识别甲基化修饰，通过招募其他蛋白形成MeCPl复合物抑制基因的表达。⑻当CRE非甲基化时，转录因子CREB与该元件结合，通过RHA招募RN
9、A聚合酶，启动转录，此时MBD2a可以与RHA结合，增强转录激活的效应。甲基化的CRE(B)MBD2a去甲基化的CREDN
