含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告.

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1、发布日期20061024栏目共性问题>>全部标题含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告作者administrator部门正文内容编者按：　　为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。　　第一批共性问题发布后，

2、陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。　　需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。　　以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后

3、中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。　　让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！  　　近些年来，中药注射剂的安全性问题引起广泛的关注，不良反应中变态反应占了很大的一部分比重，寻找引起不良反应的原因是亟待解决的问题。绿原酸在众多的中药注射剂均中均存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质，因此如何考虑绿原酸的利和弊、关注绿原酸的安全性问题，是研发者、生产者和审评人员均

4、应关注的问题。在这种情况下，我们将含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究其作为共性问题于2006年4月在网上发布，引起了研发者的关注。现根据我们对文献的总结、网上的反馈意见，对该课题研究进行阶段性总结。 （一）绿原酸概况1、绿原酸的结构绿原酸（Chlorogenicacid，以下简称CA），分子式：C16H18O9，分子量：354.30，是由咖啡酸（Caffeicacid）与奎尼酸（Quinicacid，1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸-（3，4-二羟基肉桂酸酯），化学名3-O-咖啡酰奎尼酸（3-O-caffeoylquinic

5、acid），是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸结构式：绿原酸由奎尼酸和咖啡酸缩合而成，根据咖啡酰在奎尼酸上的结合部位和数目不同，从理论上讲，单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸所组成的绿原酸异构体共有10种，分别为：1-咖啡酰奎尼酸、3-咖啡酰奎尼酸、4-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、1，6-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸。但到目前为止，从植物中发现的绿原酸异构体有如下：绿原酸（3-咖啡酰奎尼酸）、隐绿原酸（Band510）（4-咖啡酰奎尼酸）、新

6、绿原酸（5-咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸A（4，5-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸B（3，4-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸C（3，5-二咖啡酰奎尼酸）、莱蓟素（1，3-二咖啡酰奎尼酸）。[1]2、绿原酸的理化性质绿原酸半水合物为白色或微黄色针状结晶，在110℃时变为无水物，与稀盐酸共热产生咖啡酸，熔点208℃，比旋光度[α]D=352°(C=28)。绿原酸在25℃时水中溶解度约为4%，易溶于乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸形成的酯，其分子结构中有酯键、不饱和双键及多元酚三个不稳定部分。在从植物提取过程中，往往通过

7、水解和分子内酯基迁移而发生异构化。由于绿原酸的特殊结构，决定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂从植物中提取出来，但是由于绿原酸本身的不稳定性，提取时不能高温、强光及长时间加热。绿原酸的供试液放置于棕色瓶、冰箱（2℃）保存时最为稳定。[2]3、绿原酸的分布绿原酸在植物中广泛分布，从高等双子叶植物到蕨类植物均有报道,但含量较高的植物不多，主要存在于杜仲科、忍冬科忍冬属LoniceraL.、菊科蒿属ArtemisiaL.植物中，包括杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡和可可树等。4、绿