药理学第四十一章抗恶性肿瘤药

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1、第四十一章抗恶性肿瘤药概述(antineoplasticdrugs)长治医学院药理学教研室来丽娜治疗恶性肿瘤的三大主要手段化学治疗（强调全身治疗）外科手术放射治疗基因治疗治疗目的：姑息性-------根治性药物的种类传统的细胞毒类-----针对机制的多环节作用第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础分类一、根据化学结构和来源1.烷化剂——氮芥2.抗代谢药——叶酸、嘧啶、嘌呤类似物3.抗肿瘤抗生素——博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D4.铂类配合物——顺铂、卡铂5.抗肿瘤植物药——长春碱类、紫杉醇类6.激素——雌/雄激素、肾上腺皮质激素7.其他类——门冬酰胺酶、维A酸•干扰核酸生物合成•直接影响DN

2、A结构与功能•干扰转录过程和阻止RNA合成（放线菌素D、柔红霉素）•干扰蛋白质合成与功能•调节激素平衡（雌/雄激素，肾上腺皮质激素）二、根据生化机制分类1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）a.阻止嘧啶核苷酸形成氟尿嘧啶（5-FU）b.阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤（6-MP）c.阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤（MTX）d.阻止DNA多聚酶阿糖胞苷（Ara-C）e.阻止核苷酸还原酶羟基脲（HU）4.影响蛋白质合成与功能抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱影响氨基酸供应：L—门冬酰胺酶3.直接影响DNA结构与功能DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派破坏DNA：

3、顺铂破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱三、根据药物对细胞周期的作用分两类：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）细胞增殖周期动力学增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。每一增殖周期分4期：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有丝分裂期）非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间生长比率

4、（growthfraction,GF）：增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。肿瘤化疗主要存在两大障碍：抗恶性肿瘤药物的毒性反应——化疗时药物用量受限的关键因素。肿瘤细胞产生耐药性——肿瘤化疗失败的重要原因。抗恶性肿瘤药主要不良反应1.近期毒性（1）共有反应•骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶•消化道反应：恶心、呕吐•脱发（2）特有反应•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂•神经毒性：

5、长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2.远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（multidrugresistance，MDR）癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。联合应用的原则从细胞增殖动力学考虑招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法同步化作用从药物作用机制考虑联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙

6、+甲氨蝶呤）从药物的抗瘤谱考虑第二节常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。3.嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。5.DNA多聚酶抑制剂阿

7、糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。二、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应®交叉联结或脱嘌呤®DNA链断裂或复制时碱基配对错码®DNA结构和功能损害/细胞死亡分类及代表药（1）氮芥类氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P