β-内酰胺酶及其抑制剂简介

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1、β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶

2、依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内

3、酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类　　根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法,β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D4类(表1)。第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。第2组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。本组酶

4、根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a、2b、2be、2c、2d、2e6个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM型酶和染色体介导的A类碳青霉烯酶分别属于2br和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。第3组酶的作用需金属离子Zn2+的参与,故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B类,不被克拉维酸抑制。本类酶底物水解谱广对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂等广泛耐药。第4组酶包括少数青霉素酶,不被克拉维酸抑制,

5、分子类别未定。表1β-内酰胺酶分类功能分类分子分类主要底物谱质粒或染色体介导代表酶1C头孢菌素类质粒,染色体G—杆菌的AmpC酶，PIR-1,MOX-1，CMY1-52aA青霉素类质粒G+菌的青霉素酶2bA青霉素类，头孢菌素类质粒,染色体TEM-1,TEM-2,SHV-1beA青霉素类,窄谱和广谱头孢菌素类,单环类β-内酰胺类生素质粒TEM3-29;TEM-42,43;TEM46-58;TEM60,63,66,68,70,72,88,90,92;SHV2-26;产酸克雷伯氏菌的K1,PER21,

6、PER22等2brA青霉素类质粒TEM59,65;M51;EM44-45TEM30-41;TEM73-74;TEM76-79;TEM81-84;TRC-12cA青霉素类,羧苄西林质粒PSE-1,PSE-3,PSE-42dD青霉素类,氯唑西林质粒OXA1-30,PSE-22eA头孢菌素类染色体变形杆菌诱导型头孢菌素酶2f,A青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类等染色体阴沟肠杆菌的NMC-A,粘质沙雷氏菌的Sme-1,IMP1-63B全部β-内酰胺类抗生素,包括碳青霉烯类质粒,染色体嗜麦芽单胞杆菌的L1

7、,脆弱类杆菌的CcrA4未定青霉素类质粒,染色体洋葱假单胞菌的青霉素酶β-内酰胺酶抑制剂简介β-内酰胺酶抑制剂的发展目前应用较多的β-内酰胺酶抑制剂主要是针对A类酶的，如克拉维酸(Clavulanicacid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)，这是三种临床上最常用的抑制剂。它们均为β-内酰胺衍生物，即它们与β-内酰胺抗生素一样，在结构中都存在一个β-内酰胺环。克拉维酸(Clavulanicacid)又称棒酸，属于氧青霉烷类（结构式见图1），是链霉菌的代谢产物。结构

8、中含有β-内酰胺环与青霉素类及头孢菌素类的区别在于，其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸为较强的广谱β-内酰胺酶抑制剂，是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶，本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。图1克拉维酸结构式舒巴坦(Su