儿童中枢性性早熟治疗研究进展

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1、儿童中枢性性早熟治疗研究进展中图分类号：r977文献标识码：c文章编号：1006-1533(2011)12-0591-03性早熟是指儿童性发育的年龄显著提前，常指女童在8岁前、男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病[1]，如女孩乳房发育、男孩外生殖器增大等。中枢性性早熟（centralprecociouspuberty，cpp）又称真性性早熟，是指由于提前激活了人体下丘脑-垂体-性腺轴功能，下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(gnrh)的分泌和释放量，导致性腺发育、分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现、功能成

2、熟。1性早熟的发病率上升近年来，性早熟的发病率显著增高，已成为当前最常见的小儿内分泌疾病之一。根据复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查，上海地区的性早熟发病率为1000/10万人左右[2]。目前上海约有300万名孩子，按照性早熟发病率，保守估计有3万例性早熟患儿，大多数患儿年龄在6～8岁左右。从性早熟发病比例来看，女孩发生性早熟远多于男孩，女：男=（4～5）：1[2]；中枢性性早熟亦是女孩比例更高，女：男=23：1。2性早熟发病率上升的可能因素引发性早熟的病因并不十分

3、清楚，目前已知的原因包括光照过度、遗传因素、其它疾病或者肿瘤、环境污染、摄入含有外源性激素的食物和药物、营养和生活水平提高、媒体传播与性相关内容的显著增多等[2]。3性早熟的危害性早熟对患儿的主要危害在于，由于青春期提前、性征提前出现，女孩往往出现乳房发育、甚至月经来潮，但由于年龄较小，生活上还不会自理，智力和性心理均未成熟，容易对患儿的心理产生不利影响，给家长造成精神上和照料上的负担，引发社会问题。另外，性早熟的患儿往往伴随着骨骼生长的加速，故患儿虽暂时较同龄儿高，但由于其骨骺提前融合，成年后身材往往比正常人矮小。4

4、治疗性早熟的常用药物4.1gnrh类似物（gnrh-a）gnrh-a是目前治疗cpp最有效的药物。gnrh-a除能有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能外，还能有效延缓骨龄（boneage，ba）的进展和骨骺的闭合，达到改善患儿成年后最终身高的治疗目的[3～5]。4.1.1作用机制天然gnrh为10肽。目前国内常用的几种gnrh-a都是将其第6位上左旋的甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基[5]。这种类似物比天然的gnrh对受体具有更高的亲和力，同时在体内不易被迅速降解，具有更长的半衰期。这样，gnrh-a既能牢固又能持续

5、地与受体结合，使受体不能与自身分泌的gnrh结合，gnrh受体产生降调节作用，而使垂体对下丘脑释放的gnrh失去敏感性，垂体促性腺激素分泌因此受到抑制，使性腺合成和分泌性腺激素明显减少，过早出现的第二性征消退，从而达到治疗cpp、改善最终身高的目的。4.1.2常用药物cpp治疗目的的核心是改善患儿成年期的最终身高，同时需注意妥善处理性早熟带来的一系列心理问题。一般应用gnrh-a治疗cpp。目前国内常用的gnrh-a制剂有曲普瑞林(triptorelin)和亮丙瑞林(leuprorelin)[6]。曲普瑞林是在第6位上

6、以色氨酸置换了天然的l-甘氨酸，其它位点未改变，保持了天然gnrh10肽的结构，是迄今最接近天然gnrh的结构，具有最高的相对生物效价，相对生物效价为100[7]。亮丙瑞林将第6位上左旋的甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基的同时，还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为9肽化合物。这两种人工替代都增加了gnrh-a的生物活性和延长了其在体内的半衰期。4.1.3临床应用20世纪80年代初以来，gnrh-a开始广泛应用于治疗cpp，取得较理想的效果。此类药物最大的优点是能有效阻抑骨龄的增加，是目前已知药物中抑制骨

7、龄效果最佳的。性早熟患儿往往骨龄大于年龄（ca），所以ba/ca比值大，而经过gnrh-a治疗后，ba/ca比值下降，实现了ca对ba的追赶。远期随访观察显示，患儿的最终身高高于治疗开始时按骨龄预测的最终身高[6]。4.1.4应用指征 首先必须明确诊断为cpp，同时生长潜能明显受损但有剩余生长潜能，即骨龄明显超前而骺端尚未融合者方考虑用gnrh-a进行治疗。适用的指征包括：1)女孩8岁前乳房增大、10岁前出现初潮，男孩9岁前睾丸增大，并出现其它第二性征。2)骨龄较实际年龄提前至少1年半甚至2年以上，同时女童不大于11.

8、5岁、男童不大于12.5岁。3)预测成年期最终身高过低，如女童低于150cm、男童低于160cm，或者明显低于其遗传靶身高减2个标准差者。4)骨龄大于身高年龄，或以骨龄判断的身高低于正常参考值两个标准差者。5)gnrh激发试验结果，黄体生成素（lh）的峰值超过卵泡刺激素(fsh)的峰值，即lh/fsh＞1[1]。对于乳房早发育的女