帕金森病炎症反应及姜黄素抗炎作用的实验研究

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1、帕金森病炎症反应及姜黄素抗炎作用的实验研究【关键词】帕金森病；炎症反应；姜黄素帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病。以静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿态反射障碍为临床特征。病理表现为选择性黑质多巴胺能神经元变性缺失,残余多巴胺能神经元内出现嗜酸性包涵体(Lewy小体)、纹状体多巴胺(DA)含量下降。帕金森病的发病原因尚未完全清楚,但已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程［12］。帕金森病动物实验模型越来越多的显示炎症反应的依据，另外，免疫球蛋白复合物、细胞因子和C反应蛋白等多项指标发生改变也常常

2、在PD患者血、脑脊液及体外培养发现，因此,目前免疫炎症机制已成为PD发病机制研究的又一热点［1］。本文就PD的炎症反应实验研究进展及中药姜黄素对PD动物的抗炎作用研究作一综述。　　1帕金森动物炎症反应的依据13中枢神经系统中的小胶质细胞来源于胚胎期的骨髓单核细胞，是脑内免疫反应的抗原递呈细胞和主要的免疫效应细胞，正常情况下，脑内的小胶质细胞处于静止状态。在帕金森病疾病过程中小胶质细胞异常激活，它的作用除了吞噬清除变性死亡的神经元外，还分泌促炎因子和神经营养因子。除一氧化氮(NO)和超氧阴离子(O2外，激活的小胶质细胞可分泌多种细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1α

3、(IL1α)、IL1β、免疫反应性纤维结合素(IFNγ)、白细胞介素26和表皮生长因子、类花生酸物质以及兴奋性氨基酸等［3］。而细胞因子与炎症反应的发生和神经元的损伤修复密切相关，其中TNFα在炎症反应过程中具有非常重要的作用［4］。小胶质细胞衍生的神经毒素中细胞因子水平增高可诱导炎性反应，并通过增加脑内NO水平、诱导细胞程序MI与PD发病有关的依据，随着年龄的增长，中脑黑质中激活的MI不断增多，PD患者MI的数量明显超过正常对照组。PD患者死后尸检发现，DA能神经元缺失的同时伴有明显的胶质细胞反应，其中MI激活相当剧烈。研究发现,将PD患者血清中提纯的IgG注入大鼠一侧黑质

4、。4周后发现,IgG注射侧酪氨酸羟化酶(tyroxinehydroxylase，TH)免疫阳性神经元数较对侧下降50%，而且黑质致密部受损神经元附近可观察到血管周围炎性反应和MI激活［5］。补体系统是炎症和免疫反应的重要介质,补体激活过程中产生的小的播散片段C3a、C4a、C5a均具有刺激炎症反应的性质。补体经典激活途径各成分在PD的黑质中明显增加,以C1q和C9最为突出,在脑内局部区域,如尾状核、黑质处各补体mRNA也明显上升,其他区域则没有升高或相对不明显。13　　在PD动物模型中，多项研究发现MI与PD之间存在着密切关系。Castano等［6］首次使用脂多糖(lipopoly

5、saccharide，LPS)注入黑质，发现LPS可以诱导MI激活，导致中脑黑质DA能神经元变性坏死。Kurkowska等［7］使用1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶(1Methyl4Phenyl1，2，3，6Tetrahydropyridine，MPTP)制作小鼠的PD模型，研究表明，DA能神经元变性早期即出现明显的MI激活。He等［8］使用6羟基多巴(6hydroxydopamine，6OHDA)注入大鼠纹状体内，发现在注射后1～3dMI激活，7d后出现DA能神经元缺失，并伴有第二次MI数目的增加。许多PD模型实验已经证实抑制MI激活和炎症能够减缓DA能

6、神经元变性。董丽华等［9］　采用立体定向术将神经毒素6羟基多巴双靶点注入大鼠右侧纹状体内,制备经典的帕金森病动物模型。观察黑质致密带(SNc)内多巴胺(dopamine,DA)能神经元的缺失、胶质细胞的增生,并检测纹状体内炎症因子—肿瘤坏死因子α(TNFα)含量。结果发现，模型组右侧黑质DA能神经元的数目明显减少,胶质细胞大量激活、增生,TNFα在模型组右侧黑质和纹状体内表达水平明显升高,且主要分布在激活的小胶质细胞上。许多研究表明,MPTP中毒后除了多巴胺神经元损害以外在损害部位还有小胶质细胞和星性胶质细胞反应,这些反应与免疫型一氧化氮合成酶(iNOS)表达和硝基酪氨酸形成

7、有关。MPTP诱导的毒性在遗传失活或药物抑制iNOS后减少,进一步支持胶质细胞衍生NO在MPTP介导毒性中的作用。另外,涉及炎症中基因失活如编码环氧化酶2(COX2)、NADPH氧化酶和TNFα13受体能保护多巴胺神经元免受MPTP的损害。提示炎症是MPTP介导的神经变性过程的重要成分。另外，PD动物模型还证实炎症细胞因子、补体系统以及幽门螺旋杆菌感染等多种途径损害黑质多巴胺能神经元，进而参与帕金森病神经元的变性过程［10］。　　2抗炎药物在PD动物实