奥沙利铂新剂型与新制剂研究

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1、奥沙利铂新剂型与新制剂研究【关键词】奥沙利铂;新剂型;新制剂奥沙利铂(Oxaliplatin，lOHP)，又名草酸铂，由瑞士Debiopharm公司研制，1996年首先在法国SanofiSynthelabo公司上市;国产奥沙利铂由南京制药厂研发成功，于2000年获新药证书，并生产上市。作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5氟尿嘧啶、亚

2、叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药[1-2]。　　奥沙利铂有其独特优点的同时，也存在铂类药物的一般毒性反应，如出现特异的心脏毒性等，具有明显的周围神经性毒性等，为此，通过制剂新技术降低其不良反应，是近年来奥沙利铂新剂型和新制剂研发的重点和方向。本文对该类药物的新剂型及其制剂研究作一综述。　　1脂质体15　　脂质体(Liposomes)具有磷脂双分子层结构，可包封脂溶性和水溶性药物，延缓药物释放，降低药物的不良反应，提高药物的靶向性，减少用药剂量[3-4

3、]。日本学者Suzuki等[5]以二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和胆固醇(CH)摩尔质量比为2∶1的组成为脂质材料，氯仿和乙醚(1∶1的体积比)为有机溶剂，9%奥沙利铂蔗糖溶液为水合介质，采用逆相蒸发法将奥沙利铂包封于脂质体中，药时曲线图显示30h内奥沙利铂脂质体的药时曲线下面积(AUC)明显高于奥沙利铂溶液组;体内分布研究结果显示，6h后可见脂质体组的药物在肝、肾、脾、肺中的药物浓度均高于溶液组，且主要集中于脾、肝中。说明脂质体组能增强药物体内各脏器中的蓄积，但是由于网状内皮系统的吞噬作用，靶

4、向分布不明显。　　为使脂质体专一作用于靶细胞，提高稳定性，在脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果。近年来，新型脂质体不断涌现，如长循环脂质体，阳离子脂质体，温敏型脂质体，pH敏感脂质体，磁靶向脂质体等。　　1.1长循环脂质体　　长循环脂质体又称立体稳定脂质体、隐形脂质体(stealth15liposome，SL)，其表面用亲水聚合物修饰，形成一种立体屏障,防止生物分子、细胞与脂质体发生作用,使脂质体在体内环境中稳定[6-7]。制备长循环脂质体主要采用在磷脂膜中掺入聚乙二醇(PEG)的方法，由于P

5、EG链在脂质体表面形成了位阻，PEG的极性基团提高了脂质体外面的亲水性，进而影响了巨噬细胞对脂质体的识别和吞噬。大多数实体瘤的血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，导致肿瘤血管渗透性增加，进而产生增强穿透性和延长保留时间的效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR效应)，即大分子药物、药物载体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织，且因清除障碍而高浓度、长时间蓄积在肿瘤组织中。长循环脂质体可以在循环系统中长期滞留而不被网状内皮系统捕

6、获，因此可借助EPR效应富集到肿瘤组织中，最终实现对肿瘤治疗的被动靶向。　　在长循环脂质体的表面用特异性配体(如叶酸、转铁蛋白或单克隆抗体等)进行修饰可进一步提高靶向性。转铁蛋白(transferrin,Tf)和转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TfR)介导的内吞作用是生物体细胞最具特点的转运过程之一。由于恶性肿瘤细胞过度表达TfR，造成肿瘤部位Tf明显增加，在脂质体表面进行转铁蛋白的修饰，利用TfTfR转运途径,可明显增强抗癌药物的选择性,减少毒性,从而增强疗效[5,8-

7、10]。Suzuki等[5]将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPEPEG2000)和DSPC,CH一起混合后按照逆相蒸发法制备，得到奥沙利铂长循环脂质体(PEG脂质体);在PEG脂质体的基础上，又将转铁蛋白与其偶联，制备成转铁蛋白偶联长循环脂质体(TfPEG脂质体)，并且比较了奥沙利铂溶液、普通脂质体、PEG脂质体和TfPEG15脂质体的体内药动学和药效学。实验表明，溶液组中药物很快从血循环中清除，其次是普通脂质体组，而PEG脂质体组(包括TfPEG脂质体)却

8、明显延长了药物的体内循环时间，增加了药物的血药浓度。体内分布结果显示溶液组中肝、脾、肾、肺的药物浓度非常低，三种脂质体在各脏器中的药物浓度均比溶液组高，说明奥沙利铂的脂质体制剂均较其普通制剂的体内吸收有显著增加;PEG脂质体和TfPEG脂质体在肝和脾中的药物浓度比普通脂质体均显著降低，说明PEG脂质体和TfPEG脂质体能相应的减少网状内皮系统对脂质体的吸收，改变了药物的体内分布情况，使得更多的药物参与体内循环和全身分布。Colon26的细胞毒性试验表明，溶液组、普通脂质体、PEG脂