p16ink4a与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

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1、p16INK4a与妇科恶性肿瘤关系的研究进展【摘要】p16INK4a基因是一种抑癌基因，在CyclinDCDK4/6pRbE2F通路中发挥重要负反馈调节作用，大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失。p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，可作为卵巢癌独立的预后因子;p16INK4a在宫颈癌中呈过表达，有助于宫颈癌的筛查;p16INK4a在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用，与子宫内膜癌转移灶发生率的增加密切相关;而在外阴癌HPV感染型中，常有p16INK4a过表达,是可靠的HPV阳性外阴癌的标记物。【关键词】pl6INK4a

2、;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌;外阴癌癌基因和抑癌基因对细胞周期正、负反馈调节失控是细胞突变和恶性肿瘤发生的重要机制之一[1]。p16INK4a基因是人们发现的一种直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂的抑癌基因，在CyclinD1CDK4/6pRbE2F通路中发挥重要负反馈调节作用[2]。由于该基因产物对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4的活性具有抑制作用，因而也称为INK4(inhibitorofCDK4)基因[3]。在大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失，但是在妇科肿瘤中p16INK4a基因的失活和表达却不尽相同,与妇科肿瘤的发生、

3、发展及预后密切相关。因此，对p16INK4a表达的检测在妇科肿瘤的诊断和治疗中有着重要的临床意义。　　1p16INK4a基因的结构、产物及功能13　　pl6INK4a基因位于染色体9p21，全长约8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，该基因位点又是少见的重迭编码基因位点，包含两个重迭基因INK4a和ARF,因阅读框不同分别编码蛋白Pl6INK4a和P14ARF，并分别对CyclinD1CDK4/6pRbE2F和MDM2P53通路起调节作用[34]。　　在细胞周期调控中，最重要的调节位于G1S期间，若此调控点失常，细胞

4、异常增殖失控，可致肿瘤形成。pl6INK4a可与CDK4/6、CyclinD1CDK复合物结合，从而抑制Rb蛋白的磷酸化和转录调节因子E2F释放，诱导细胞G1S期停滞;p16INK4a基因的变异或其蛋白的失活会导致CyclinD1CDK4/6pRbE2F调节功能的失控，从而使细胞过度增殖，导致肿瘤发生[5-6]。近年来研究表明p16INK4a基因的失活广泛存在于多种肿瘤组织及其肿瘤细胞系中,其失活的机制主要有基因的缺失、突变和甲基化[7]。　　2p16INK4a与妇科肿瘤　　2.1卵巢癌13　　卵巢癌的死亡率高居妇科恶性肿

5、瘤首位[8]。尽管多数患者经过肿瘤细胞减灭手术及铂类、紫杉醇等联合化疗预后有所改善，但2a复发率仍超过70%。研究发现，p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，在卵巢癌预后中有重要地位，与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。Kommoss等[8]采用免疫组化试验对FIGO中300例ⅡbIV期卵巢癌患者进行p16INK4a蛋白表达的检测发现，94%(283/300)患者p16INK4a呈阳性表达,6%(17/300)呈阴性表达,在低表达、中等表达和高表达的病例中,呈中等表达者存活率较高。Surowiak等[9]的研究也证实p16INK

6、4a的蛋白低表达是卵巢癌不利的预后指数,同时证实p16INK4a低表达与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。在43例卵巢癌病例和6例正常卵巢组织中，取PL(primarylaparotomy)和SCR(secondarycytoreduction)期共73例石蜡包埋样本，检测p16INK4a、Ki67和caspase3的表达，发现p16INK4a在正常卵巢上皮组织中定位于细胞核，而在卵巢癌组织中定位于胞质和胞核，统计分析证明p16INK4a低表达主要是在年轻病例和死亡病例中。KaplanMeier's生存曲线分析p16INK4a低表达表

7、明患者总生存率缩短,证实p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数。　　2.2宫颈癌　　宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌[10]，p16INK4a在宫颈癌的发生发展中起着重要作用。人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是宫颈癌的主要病因，几乎100%高危型人乳头瘤病毒(highriskHPV，HR13HPV)阳性的宫颈癌和癌前病变中pl6INK4a呈阳性表达[1112]。p16INK4a较HRHPV更具有敏感性和特异性，可以评估各种HPV亚型的致癌性。　

8、　Eleuterio等[13]应用免疫组化方法检测l3例重度鳞状上皮内病变、26例轻度鳞状上皮内病变和57例宫颈正常组织中Pl6INK4a蛋白表达，表达率分别为92.3%、l5.4%和0%;重度鳞状上皮内病变中，pl6INK4a表达的