中枢神经系统的损伤与修复

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1、中枢神经系统的损伤与修复神经系统的功能主要是由亿万神经细胞的胞体及其突起组成复杂的网络来完成的。其中，神经元即神经细胞是神经系统结构和功能的基本单位，也是神经系统损伤修复研究的重要环节。由于中枢神经系统（CentralNervousSystem，CNS）的神经元损伤后极难再生，1906年诺贝尔医学生理学奖获得者、西班牙著名的神经组织学家Cajar就曾断言哺乳动物CNS不具备再生能力。直到1958年，Liu和Chambers第一次证实成年哺乳动物CNS损伤后仍具有可塑性后，才使人们重新将目光真正聚焦在CNS损伤后的再生修复问题上来。在各国医学家们的努力下，CNS的可塑性研

2、究有了一些突破性进展，但是目前尚不能取得满意的临床疗效。中枢神经系统疾病是当今社会最具破坏力的疾病之一。美国每年有超过1万例新发偏瘫及四肢瘫患者，超过10万永久神经功能缺失病例。如何促进中枢神经再生提高损伤修复临床治疗效果，是神经科学研究者迫切需要回答的问题。因此，进行神经细胞的损伤修复研究具有十分重要的理论及现实意义。第一节 神经细胞损伤后的反应   尽管原发性机械损伤使部分神经元直接死亡，但48小时后的继发反应导致大量的神经元死亡，触发神经元死亡的最主要因素是损伤后继发缺血所致的一系列分子和细胞水平的级联反应，进而导致整个神经元直接发生不可逆的死亡崩解，树突、轴突溃

3、变死亡；当轴突切断损伤后神经元形态的变化被描述为"轴突反应"、或"逆行性反应"（如图3-1）。轴突损伤后，急性期的逆行性反应的形态特征为整个神经细胞肿胀，细胞核从胞浆中央移向周围，尼氏体溶解消失。然而急性期后，能够恢复的神经元在轴突再生过程中始终保持肥大，游离核糖体以及内质网等细胞器增加，以合成与细胞代谢、修复相关的蛋白质。如果神经元不能恢复，许多细胞将缓慢萎缩或崩解死亡。轴突切断损伤后多种酶、神经递质、骨架蛋白、生长相关蛋白(GAP43)、神经营养因子受体等表达都发生了明显变化。   目前所报道的神经元损伤病理生理变化大多来自动物试验。细胞膜受损导致兴奋性氨基酸和与氧

4、自由基的释放，以及由于Na+-Ca2+交换增加导致钙离子超载进一步使细胞肿胀，同时钙离子依赖的酶类释放并水解磷脂。LehotskyJ等研究认为，神经细胞损伤后内质网贮存Ca2+超载及细胞应激反应所造成的内质网功能紊乱是神经元死亡的重要原因之一。JordanJ等研究发现，遗传或功能性线粒体改变能启动程序化细胞死亡。在急性神经元损伤过程中，线粒体被认为是激活细胞应激信号的主要环节，以线粒体渗透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,MPTP）为代表的一些蛋白可以调节线粒体膜内外渗透性的增加，这个过程能触发线粒体释放介导细胞死

5、亡的因子，如细胞色素C、凋亡介导因子（AIF）和Caspase等，它们能使线粒体跨膜电位改变，ATP损耗、氧自由基增加，故设计干预MPTP功能的药物可能对急慢性神经元损伤的治疗是一种新方法。另外，有研究者发现PARP-1（Poly(ADP-ribose)polymerase-1）的活化可以使NAD＋水解成为烟碱，并能将ADP核糖单位转移到包括组蛋白和PARP-1在内的很多核蛋白，这个过程可以促进受损DNA的修复，但氧自由基和兴奋性氨基酸对神经细胞的损伤会使PARP-1过度活化，导致NAD＋、ATP耗竭和细胞死亡。原发性脑实质损伤后数小时可以观察到巨噬细胞、小胶质细胞迁移

6、到损伤区产生大量毒性细胞因子和氧自由基，导致继发的兴奋性毒性脑损伤，而整合素CD11a可以调控小胶质细胞的迁移过程，由于PARP-1可以调节CD11a的表达，因此，PARP-1下调可能减轻神经细胞继发性损伤。PARP-1还作为基本调制器参与了核因子kappaB及P53的转录程序，在细胞生存死亡过程中发挥重要作用。此外，CNS损伤后引起包括DNA降解和细胞膜磷脂酰丝氨酸残基的早期暴露在内的一系列程序性细胞死亡的病理过程，进而加重神经元继发损伤。钝性脑外伤剪切力导致神经元胞体细胞膜、血管床原发和继发性损伤；而缺血引起的神经损伤，主要表现为代谢应激、离子紊乱、生物化学及分子生

7、物学瀑布样事件，最终导致神经元死亡。但两者发病机制有些相似性，使缺血后神经保护治疗策略对外伤所致神经细胞损伤也有效。上述所有这一系列自杀性事件都与损伤部位神经元的死亡和轴突的损毁有关，表现出相当复杂的病理生理变化过程。一、轴突对损伤的反应   损伤后早期断端两侧的轴突发生变性崩解。断端远侧的轴突变性，称为Wallerian变性或顺行性变性；而发生在与胞体相连的近端轴突变性称为逆行性变性。后者通常只累及少数郎飞结。同时在轴突切断后的几小时内，髓鞘也开始收缩、肿胀、断裂，最后崩解为脂质颗粒。中枢神经髓鞘由少突胶质细胞构成，缺乏雪旺细胞的吞噬活