失水山梨醇脂肪酸酯聚乙二醇嫁接的聚乙烯醇化磁性药物载体的制备及应用

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1、失水山梨醇脂肪酸酯聚乙二醇嫁接的聚乙烯醇化磁性药物载体的制备及应用【摘要】通过丁二酸酐将失水山梨醇脂肪酸酯(Span80)和聚乙二醇(PEG400)联接在一起，合成了一种新的非离子表面活性剂。然后将其嫁接在聚乙烯醇(PVA)化的Fe3O4磁性粒子上，合成了一种新型靶向药物载体。这种载体兼备了Span80/PEG400类脂囊泡和磁性材料的特点，具有良好的稳定性和靶向作用。将这种新型载体用于两性霉素的包封，包封率可达96.6%，且方法简便。实验过程中采用了FTIR，NMR，XRD和TEM等多种手段进行表征。【关键词】失水山梨醇脂肪酸

2、酯;聚乙二醇;聚乙烯醇;药物载体;磁性粒子　1引言9　　纳米微粒四氧化三铁是一种磁性强、制备相对简单且生物相容性较好的磁性粒子，是生物医学领域常采用的磁性载体材料[1]。将有机高分子和这种磁性物质结合后会形成具有一定磁相应性及特殊结构的微球，其既可以通过共价键来结合酶[2,3]、细胞[4]等生物活性物质，或作为药物的载体[5]和固相吸附材料[6～8]等;又可对外加磁场表现出强烈的磁相应性。目前，用于磁性材料的有机高分子主要有壳聚糖[9]、血清白蛋白[10]等。而用非离子表面活性剂改性的磁性材料少有报道[11]。　　失水山梨醇脂肪酸

3、酯(Span80)和聚乙二醇(PEG400)复配形成的类脂囊泡可作为药物助剂，长期稳定存在[12]。本实验合成了Span80PEG400，将其成功地嫁接在磁性粒子上。将聚乙烯醇(Polyvinylalcohol,PVA)羧基化(PVAc)，然后将PVAc涂层在磁性粒子表面，制备出一种新型的靶向药物载体，并将此载体用于两性霉素的包封，效果良好。　　2实验部分　　2.1仪器与试剂　　EQUINX55傅立叶变换红外光谱仪(德国Bruker公司);UitraShied300M核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司);XPERTPROX射线

4、衍射仪(荷兰飞利浦公司);TU1901双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器公司);H800透射电子显微镜(日本Hitachi公司)。　　聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)、Span80、PEG400、PVA和丁二酸酐为分析纯试剂;4二甲氨基吡啶(4DMAP,99%)，N,N′二环己基碳二亚胺(DCC,99%)购于上海9Medpep公司;其它试剂均为分析纯，实验用水为去离子水。　　2.2磁性微球的制备　　2.2.1Span80PEG400的合成取干燥圆底烧瓶，加入反应溶剂二氯甲烷(CH2Cl2)2

5、00mL，Span8021.4g(0.05mol)，丁二酸酐(Succinicanhydride)15g(15mol)，及催化剂4DMAP6.1g(0.05mol)，于65℃水浴搅拌下反应12h。冷却后抽滤除去未反应的丁二酸酐，旋转蒸发滤液除去CH2Cl2后得Span80的酯化产物。在200mLCH2Cl2中，按照摩尔比1∶1∶1∶1分别加入PEG400、Span80的酯化物、DCC及催化剂4DMAP，室温下磁力搅拌24h。反应结束后抽滤除去DCC，滤液旋转蒸发，然后加几滴四氢呋喃于冰箱中保存过夜。　　2.2.2Span80

6、PEG400嫁接的PVA化磁性粒子制备称取适量Span80PEG400倒入三口烧瓶中，加50mL甲苯为脱水剂，搅拌溶解后，加入适量Fe3O4PVAc，再加入少量H2SO4作催化剂，加热回流反应3h后停止。弃去甲苯液，用无水乙醇洗脱粘附在烧瓶壁上的黑色产物，用乙醇冲洗多次后蒸去乙醇，产物置于50℃真空干燥后备用。　　2.3新型靶向制剂作为两性霉素的载体　　将Fe3O4PVAcSpan809PEG400和水或者一定浓度的两性霉素(AmB)的药物溶液按照质量比1∶99配制，超声15min后[12]，各取1.00mL装于透析袋中

7、，在25mL水中透析24h，测定AmB在407.0nm处的吸光度，扣除空白的吸收，由工作曲线确定游离药物的浓度，根据EE(%)=(c总-c游离)/c总×100计算包封率[10]。　　3结果与讨论　　3.1磁性靶向载体的合成及表征　　3.1.1Fe3O4PVAc微球的合成及表征参照文献[13]合成了Fe3O4PVAc磁性微球。对比红外差谱可知，Fe3O4PVAc即具有FeO在570cm-1左右的特征吸收峰，又含有1617cm-1的羰基吸收峰和1049cm-1处的醚键的吸收峰，其结果与文献[13]相符。此外，在13CNMR中，δ

8、163.23×10-6的峰确定为PVAc的羰基所致。由此可知，PVAc已成功嫁接在Fe3O4粒子表面。　　采用透射电子显微镜(TEM)观察Fe3O4纳米粒子及Fe3O4PVAc的微观形态。由图1A可见，共沉淀法制备得到的Fe3O4纳米粒子主要为球