基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床仿真

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1、基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床仿真作者：郑丹，朱玲，刘亚杰，施心陵【摘要】基于比例优势模型的临床试验仿真，给出优化试验设计方法，以抗偏头痛新药那拉曲坦(naratriptan)为例，仿真药物临床试验结果。采用比例优势模型，分析不同给药时间、剂量对疼痛减轻(painrelief，PR)的影响。然后，采用优化实验设计最大化FIM行列式，比较临床试验仿真的设计结果，得出较合理的给药剂量和时间的设计方案。通过曲线图直观地表示出PR概率的变化趋势，反映了给药时间和给药剂量对PR产生的影响。从仿真结果得出，药物效应的变化滞后于血药浓度的变化，疼痛减轻概率和给药剂量、采样时间、模型参

2、数等因素有关。临床实验仿真对于新药的研发是一种有效的工具，它可以定量估计可控因素对治疗效果的影响。【关键词】比例优势模型;D-优化试验设计;Fisher信息矩阵;计算机临床试验仿真　ClinicalTrialSimulationbasedon　　ProportionalOddsModelandDoptimalDesignZHENGDan1,ZHULing,LIUYajie,SHIXinling15　　(1.ElectronicalEngineeringDepartment,InformationSchool,YunnanUniversity,Kunming650091，China

3、)　　Abstract：Tointroducetheclinicaltrialsimulationbasedonproportionaloddsmodel.Takingnaratriptanasexample,whichisanovelagonistfortheacutetreatmentofmigraine,weadoptedthemethodofD-optimaldesigntosimulatethedrugclinicaltrailofnaratriptan.Weadoptedproportionaloddsmodelandanalyseddifferentfactorssu

4、chastimeanddoeshowtoimpactPainRelief(PR).Then,theD-optimaldesignwasusedtomaximizethedeterminantofFisherinformationmatrix(FIM)andcomparedtheclinicaltrialsimulatedresults.Finallymorereasonabledoseandtimeofthedesignswereobtained.ThecurveofthePRprobabilityexpressedPRtrenddirectly,reflectingadminis

5、trationdoseandtimeontheimpactofPR.Accordingtothesimulatedresults,wefoundthattherewasadelayoftheeffectwithrespecttotheplasmaconcentrationin“effect”compartmentandtheprobabilityofhavingaspecificPainRelief(PR)scoredependedondifferentfactssuchasdose,theeffectsamplingtimeandmodelparameters.Clinicalt

6、rialsimulationisausefultoolforthenewdrugdevelopmentanditcanbeused15forthequantitativeassessmentofthecontrollablefactorstotheeffectoftreatment.　　Keywords：Proportionaloddsmodel;D-optimaldesign;Fisherinformationmatrix;Clinicaltrialssimulation　　1引言　　计算机临床实验仿真(CTS)运用计算机模拟技术从前期研究中获得信息，揭示试验设计中变量和假设对结

7、果的影响，预测和评价不同研究方案可能产生的结果。CTS适用于实际系统费用昂贵，存在安全问题的情况，根据药物的药效学和药代动力学设计临床试验仿真，分析仿真结果，改进方案，从而节约了成本，提高了研发新药的效率[1-2]。　　在临床试验中常遇到反应变量为多分类有序变量[3]，采用Logistic回归模型研究多分类反应变量与其影响因子间关系，分析得到调整后的药物评价结果[4]。D-优化试验设计是按照一定的算法，最大化FIM行列式，在几组设计方案中寻求最优。本研究提出了将传统的