后处理——对抗心肌再灌注损伤的新希望

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1、后处理——对抗心肌再灌注损伤的新希望作者：毕生辉，金振晓，周京军【关键词】缺血－再灌注损伤；后处理　　心肌缺血性损伤常发生于冠状动脉部分或完全闭塞及需要心脏停搏的心脏外科手术情况下，减轻心肌缺血性损伤最有效的措施就是尽快恢复冠状动脉有效的血流供应，即再灌注。然而缺血后的再灌注本身就可以引起心肌损伤，即再灌注损伤［1］。由于缺血是引起心肌损伤的最直接原因，因此，多年来人们一直把研究重点放在缺血性损伤的预防及减轻上。Murry等发现在心肌长时间持续缺血前给予短暂的缺血处理，可以有效缩小心肌梗死面积，并由此引入了缺血预

2、处理的概念［2］，然而预处理的实施需先于心肌缺血的发生，而后者常常是难以预先判断的，这在很大程度上限制了预处理的临床应用。1999年高峰等发现缺氧后处理可以减轻心肌复氧损伤，明显提高心肌细胞存活率，并首次提出缺血－后处理这一概念［3］。四年后，赵志清等报道了后处理与预处理在减小心肌梗死面积和保护内皮细胞功能方面具有相似的效果［4］。　　1后处理及其心肌保护作用16　　后处理就是于心肌缺血后、再灌注开始前给予数个循环的短暂灌注－缺血交替处理，其与预处理最主要的差异在于处理实施时机的不同，预处理发生在缺血前，主要是使

3、心肌能适应并耐受随后的缺血与再灌注损伤；后处理的对象则是已缺血的心肌，是从建立一种更有效的再灌注角度出发，重在处理和挽救已缺血的心肌细胞，旨在最大限度地减轻再灌注损伤。再灌注的最初几分钟对心肌损伤起着重要作用，后处理必须在再灌注开始同时实施才能发挥最佳的心肌保护作用，再灌注开始1min后，再给予相同程序的后处理基本无任何心肌保护作用［5］。后处理过程中所施加的灌注－再缺血循环次数似乎对心肌保护作用影响不大，在兔心脏在体模型中，4次循环与6次循环的保护作用相似［6］。然而，每次循环所持续的时间可能影响着后处理的心肌

4、保护作用，且循环的有效时间长短与实验动物的体型大小成正相关，其原因可能是不同动物心脏代谢率存在差异，而后者是心肌梗死面积的一个决定性因素，同时也决定着再灌注过程中自身活性物质、细胞活素、氧化物质等产生的量［7］。　　后处理最明显的心肌保护作用就是能够有效地减小缺血心肌的梗死面积，这一作用并不是简单地推迟损伤的发生，而是一种持续的保护作用；后处理还具有强力的抗持续性再灌注心律失常作用［8］。在细胞层次，后处理能够减少冠状动脉内皮细胞表面P－选择素的表达及多形核中性粒细胞的黏附，具有有效的内皮保护功能［4］；此外，后

5、处理还可以抑制心肌细胞坏死、凋亡及自噬性死亡［9］；关于后处理是否和预处理一样也具有延迟性保护作用，目前尚未见相关报道。16　　2后处理的作用机制　　后处理作用机制涉及活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、内源性自身激活物、线粒体ATP敏感性钾通道(adenosinetriphosphate-sensitivepotassiumchannel，KATP)、一氧化氮、再灌注损伤补救激酶(reperfusioninjurysalvagekinases,RISK)途径、线粒体通透性转换孔(mit

6、ochondrialpermeabilitytransitionpore，mPTP)等多方面作用。　　2.1ROS缺血心肌的再灌注损伤过程中，ROS主要由激活的中性粒细胞、血管内皮细胞、心肌细胞等产生。ROS能够氧化蛋白质和细胞膜脂质，激活氧化还原－敏感性信号级联通路，使已缺血的心肌细胞再灌注时发生致死性损伤，是导致再灌注损伤发生的一个重要损伤因子。同时ROS还具有心肌保护作用，Penna等以离体灌流的大鼠心脏为研究模型，发现于再灌注开始的同时给予ROS的清除剂N-乙酰半胱氨酸可以拮抗后处理的心肌保护作用，而于后

7、处理后再给予N-乙酰半胱氨酸则不会影响后处理的心肌保护作用［10］，这表明后处理的心肌保护作用需要适当浓度活性氧的存在。但是活性氧的这一作用仍然需要通过体内实验进一步确认，因为体内实验与体外实验在活性氧的来源及产生量方面存在很大差异。16　　2.2内源性自身激活物内源性自身激活物包括腺苷、缓激肽、阿片样物质等，目前的研究主要集中于腺苷。腺苷是一种内源性嘌呤核苷酸，腺苷与其受体结合，可对心脏产生负性变时、变传导、变力效应，并能扩张冠状动脉，改善心肌供血。后处理时内源性腺苷释放到灌流液的过程被延迟，再灌注前5min静

8、脉内注射腺苷受体阻断剂8-SPT(8-sulfophenyltheophylline)可阻断后处理的心肌保护作用［11］，由此推测后处理通过延缓内源性腺苷的洗脱，使大量的腺苷得以与其受体充分作用，从而发挥其心肌保护作用。后处理中参与作用的腺苷受体有A2A和A3受体，不包括A1受体［11］。缺血后的心肌于再灌注最初阶段，组织内积聚的高浓度具有心肌保护作用的腺苷可被血流完全洗