化浊解毒和胃方对慢性萎缩性胃炎胃癌前病变患者的治疗作用

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化浊解毒和胃方对慢性萎缩性胃炎胃癌前病变患者的治疗作用作者：高绍芳李佃贵崔建从张纨张金丽史纯纯【摘要】目的探讨化浊解毒和胃方对慢性萎缩性胃炎(CAG)癌前病变的治疗作用及机制。方法将110例CAG癌前病变患者随机分为两组，治疗组(55例)给予化浊解毒和胃方口服，对照组(55例)给予胃复春片口服，疗程均为6个月。观察两组患者临床内镜、病理疗效及治疗前后CyclinD1和PTEN表达积分值的变化。结果胃镜下治疗组对黏膜白相和胆汁反流的改善优于对照组，病理疗效变化比较显示治疗组较对照组治愈率高;免疫组化结果显示，化浊解毒和胃方能显著抑制CyclinD1的表达，升高PTEN的表达(P<0.05)。结论化浊解毒和胃方对CAG癌前病变的胃镜征象、病理变化有改善作用，其机制可能与抑制癌基因的激活和抑癌基因的失活，促进胃癌前细胞凋亡有关。【关键词】胃炎;萎缩性/中医药疗法;癌前状态/中医药疗法;CyclinD1;PTEN9 慢性萎缩性胃炎(CAG)伴肠上皮化生(IM)和不典型增生(ATP)是胃癌的癌前病变〔1〕。胃癌前病变(PLGC)是胃黏膜从正常向胃癌转化过程中的一个重要阶段。阻断和逆转PLGC的发展,是降低胃癌发生率的有效措施之一，但目前西医尚无公认的特效药物和方法，而中医药具有良好的疗效和前景。化浊解毒和胃方治疗PLGC已取得较为满意的临床效果〔2,3〕，但作用机制尚不明确。本研究旨在观察化浊解毒和胃方对CAG癌前病变的逆转效果及其对胃黏膜组织CyclinD1和抑癌基因PTEN的影响，以探讨其可能的作用机制。　　1材料与方法　　1.1一般资料110例病例均为河北医科大学中医院消化科门诊及住院患者，依照受试者进入研究的先后顺序随机分为治疗组55例和对照组55例。治疗组中男性26例，女性29例;年龄38～71岁，平均(51.3±10.3)岁;病程3～42年，平均15.6年。对照组男性27例，女性28例，年龄35～73岁，平均(49.8±11.7)岁;病程3～43年，平均15.3年。均符合CAG的诊断标准和中医辨证标准者[4，5]。排除标准：①病理诊断疑有癌变及有外科情况者;②合并有心、脑、肝、肾、造血等系统严重疾病及精神病患者;③妊娠或哺乳期妇女;④年龄在18岁以下、65岁以上者;⑤未按规定用药，或中断治疗，无法判定疗效者。两组性别、年龄、病程以及胃镜、病理检查、证候分型等方面无统计学差异(P>0.05)。　　1.2治疗方法治疗组患者口服化浊解毒和胃方治疗。方药组成：茵陈15g、藿香12g、佩兰12g、云苓20g、砂仁12g、黄芩15g、黄连12g、半枝莲15g、半边莲15g、全蝎99 g、白花蛇舌草15g。随症加减：胃脘疼痛明显者加延胡索15g、白芷12g、五灵脂12g;胃脘胀满明显者加枳实15g、陈皮12g、厚朴15g;嗳气频作者加旋复花10g、代赭石15g、石菖蒲15g、竹茹10g;反酸明显者加乌贼骨15g、瓦楞粉15～30g、薏苡仁15g等;伴睡眠困难者加炒枣仁15g、远志9g、五味子12g;纳呆、舌苔白厚腻者加紫蔻12～15g、荷叶10g、藿香15g、佩兰10g;大便干者加芦荟0.5～1g。均由本院制剂室中药自动煎药机灌装成150ml/袋，分早、晚两次空腹各温服1袋。对照组病人口服中成药胃复春(由杭州胡庆余堂药业有限公司生产，每片重0.359g)，治疗4片/次，3次/d。两组均以12w为1个疗程，连用2个疗程。两组患者在治疗期间均未服用其他药物。　　1.3胃镜及活组织检查胃镜由固定专人负责操作检查。所有病例治疗前均取5块胃黏膜活组织做病理检查，其中胃窦组织2块取自距幽门口2～3cm处的大弯侧和小弯侧。胃体2块取自距贲门8cm处大弯侧和小弯侧(约距胃角近4cm);胃角1块。标本大小约为0.2cm×0.2cm×0.2cm，并且尽量达到黏膜肌层，不同位置的标本以标识识别。治疗前后全部病例均行胃镜检查、胃黏膜活组织病理观察黏膜活动性炎症、腺体萎缩、IM、ATP病变情况，治疗前后活检部位力求一致。　　1.4CyclinD1和PTEN免疫组化检测免疫组化染色采用SP法。CylinD1单抗、PTEN单抗及免疫组化S9 P试剂盒均为北京中山生物技术公司产品，所有抗体均为浓缩液。石蜡切片常规脱蜡至水后置枸掾酸溶液，水浴修复，98℃，15min，每批染色均设置已知阳性对照，阴性对照用PBS替代一抗。结果判定参照许良中等〔6〕的方法，根据阳性细胞在所观察细胞中所占比例进行评分：阳性细胞数≤10%为1分;11～50%为2分;51～75%为3分;≥75%为4分。　　1.5安全性指标主要观察患者治疗前后血、尿、便常规及肝、肾功能和心电图的变化情况。　　1.6统计学处理采用SPSS11.5软件，计数资料用四格表χ2检验;等级资料用Wilcoxon两样本秩和检验。　　2结果　　2.1安全性指标检测患者治疗前后血、尿、便常规及肝、肾功能和心电图的均无异常改变。　　2.2两组治疗前后胃镜疗效比较两组患者治疗后胃镜征象较治疗前均有一定程度改善，尤其对黏膜白相及胆汁反流现象的改善，与对照组比较，治疗组对上述二者的改善率明显增加，且差异有统计学意义(均P<0.01)，见表1。9 　　2.3两组患者治疗前后病理疗效比较两组患者病理分型治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组不同病理分型治愈率比较差异显著(P<0.01，P<0.05)，见表2。　　2.4两组患者治疗前后CyclinD1和PTEN表达比较两组患者治疗前CyclinD1、PTEN表达积分无显著差异。治疗后两组CyclinD1、PTEN表达量差异显著(P<0.05，P<0.01)，治疗组CyclinD1表达明显低于对照组，PTEN表达明显高于对照组，见表3。表1两组患者治疗前后胃镜征象改善情况比较与对照组比较：1)P<0.01，下表同表2两组患者治疗前后病理疗效比较表3两组患者治疗前后CyclinD1和PTEN表达比较(n)　　3讨论　　CAG癌前病变属中医学“胃痞”、“胃脘痛”9 等范畴。此病多由肝郁气滞，木旺克土，脾虚湿盛，继而积湿成浊，浊郁化热，热蕴成毒，浊毒之邪深伏胃脉血分，最终形成CAG繁杂的病理改变。本病病位在脾胃，涉及肝，病机关键在于浊毒之邪壅滞中焦。本研究以化浊解毒为大法组方的化浊解毒和胃方治疗本病，方中藿香、佩兰、砂仁芳香祛湿化浊，白花蛇舌草、半枝莲、半边莲等药物清热利湿解毒，寒温并用，相互配伍，相辅相成，共为君药;黄芩、黄连清热燥湿祛浊，茯苓健脾渗湿泄浊，协助君药以祛湿浊、解毒邪;百合、乌药、当归、香附、川朴疏肝理气以和胃;全方共奏化浊解毒、和胃降逆之功。现代药理学研究表明，白花蛇舌草具有抗肿瘤作用〔7〕;半枝莲的水提取物和醇提取物均有明显的抗肺癌、消化系统癌、乳腺癌、绒膜上皮癌的活性〔8,9〕;全蝎有效抗癌成分对人胃癌细胞株MGC803有明显的细胞毒性和生长抑制作用〔10〕。结合以往的实验及临床研究〔2,11〕，基于浊毒理论的解毒化浊和胃方不仅有其理论基础，且临床疗效满意。　　胃癌的发生是多个癌基因激活和抑癌基因失活协同作用的结果。有学者认为癌基因和抑癌基因不平衡表达导致癌症的发生〔12,13〕。癌基因CyclinD1(阳)的激活和抑癌基因PTEN(阴)的失活日益受到重视。研究显示，在慢性浅表性胃炎、CAG、IM、ATP和胃癌中CyclinD1的表达率逐渐增高〔14〕，提示CyclinD1过度表达可能是关键性控件之一，是肿瘤形成的早期分子事件，因此CyclinD1蛋白的检测可能对于胃癌前病变及早期胃癌的诊断有参考价值。抑癌基因PTEN编码的蛋白具有双特异性磷酸酶活性，能使PIP3去磷酸化而抑制PI3K/Akt(pAkt)信号传导途径，在调控细胞生长及维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中起重要作用。研究表明，PTEN在胃癌发生发展不同阶段的表达呈递减趋势〔15〕，提示PTEN蛋白表达水平可作为判定胃癌病理生物学行为的客观指标。本研究结果显示，在胃黏膜癌前病变中，癌基因CyclinD1表达增高和抑癌基因PTEN受到抑制，这可能是胃黏膜癌前病变向胃癌发展的重要机制之一。而化浊解毒和胃方能改善患者病理改变，抑制患者胃黏膜病变组织Cyclin9 D1的表达，激活胃黏膜病变组织抑癌基因PTEN的表达，提示其可能通过抑制癌基因的激活和抑癌基因的失活，促进胃癌前细胞凋亡，阻止胃癌前细胞的无限增殖和累积，从而逆转胃癌前病变，防止其向胃癌发展。这也是中医“邪去则正安”，而达到“阴平阳秘”在基因理论中的体现。【参考文献】　1戴自英.实用内科学〔M〕.第10版.北京:人民卫生出版社，1997:1585.　　2王彦刚，李佃贵.基于浊毒学说治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生临床疗效观察〔J〕.中华中医药杂志，2009;24(3):3535.　　3李佃贵，顾洁，李刚.化浊和胃汤治疗慢性萎缩性胃炎60例临床观察〔J〕.北京中医药大学学报(中医临床版)，2006;13(2):1921.　　4方静远，萧树东.中国慢性胃炎共识意见(2006,上海)解读〔J〕.中华消化杂志，2007;27(3);1184.　　5郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)〔M〕.北京：中国医药科技出版社，2002:1259.　　6许良中，杨文涛.免疫组织化学反应结果的判定标准〔J〕.中国癌症杂志，1996;6(4):22931.9 　　7江苏新医学院.中药大辞典〔M〕.上海：上海科学技术出版社，1986:7545.　　8王刚，董枚.半枝莲醇提物抗肿瘤活性的研究〔J〕.现代中西医结合杂志，2004;13(9):11413.　　9LeeTK，LeeDK，KimDI.InhibitoryeffectsofScutellariabarbataD.Donhumanuterineleiomyomalsmoothmusclecellproliferationthroughcellcycleanalysis〔J〕.IntImmunopharmacol，2004;4(3):4474.　　10董伟华，孔天翰，韩雪飞，等.蝎毒抗癌多肽对4种人肿瘤细胞系的作用〔J〕.河南医科大学学报，1999;34(1):52.　　11李佃贵，赵玉斌，顾洁，等.解毒化浊和胃方阻断大鼠CAG胃癌前病变的分子生物学机制〔J〕.世界中西医结合杂志，2006;1(1):168.　　12郁仁存，唐武军.平衡学说在肿瘤综合治疗中的应用〔J〕.癌症进展杂志，2004;2(6):43840.9 　　13顾奎星，薛开先.癌症的遗传学表遗传学行为与中医阴阳平衡学说〔J〕.中医药学刊，2005;23(11):19634.　　14王济兴，于海荣，朱孝芹，等.CyclinD1和p16表达及Hp感染在胃癌发生中的作用和相关性研究〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2008;15(2):1214.　　15李异玲，田忠，傅宝玉.胃癌及癌前病变中PTEN及微卫星不稳定的变化及二者的关系〔J〕.世界华人消化杂志，2008;16(4):24705.9