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1、中药逆转卵巢癌多药耐药的研究进展 【摘要】多药耐药(multidrugresistance,MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性后,对结构与作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药的现象。这种现象可以是先天的,也可以是化疗诱导产生的。目前认为其共同的生物学基础是MDR1基因产物P2糖蛋白(P2gp)过量表达,与肿瘤内药物结合或直接从细胞膜上排除抗肿瘤药物,从而降低药物对肿瘤细胞的毒性所致。MDR是目前化疗的主要障碍,是肿瘤细胞产生耐药的重要原因。 【关键词】中药；卵巢癌；多药耐药；逆转
2、 卵巢癌是当前死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一。手术辅以化疗是其主要的治疗原则。然而化疗耐药严重影响了卵巢癌患者的化疗效果和生存质量,使患者5年生存率大大下降。多药耐药(multidrugresistance,MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性后,对结构与作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药的现象。目前,卵巢癌化疗多药耐药的研究既是热点问题,又是难点问题。因此发掘专一性的耐药逆转剂及从中药中筛选出特别有效的耐药逆转药物，都会给患者带来新的生命,新的希望。 中药因其药理作用广泛,疗效明显,而不良
3、反应少,已成为目前肿瘤多药耐药研究的热点。中药抗肿瘤作用的机制概括起来有:①8中药通过对肿瘤细胞周期的抑制作用和(或)对肿瘤细胞凋亡的诱导,减缓肿瘤细胞的增殖,或导致肿瘤细胞的死亡,从而起到抑制肿瘤增长的作用;②中药通过对免疫系统的调节作用提高机体免疫力,保护正常细胞,延长带瘤生存期;③中药与化疗药合用,可明显提高化疗药物的敏感性,达到有效杀伤肿瘤细胞的目的。本文对相关中药单体及复方进行整理，围绕以上几个机制对中药逆转卵巢癌的研究进展作一综述。 1中药单体 1．1人参皂苷Rg3许天敏等[2]
4、通过体内、体外实验观察了20(S)-人参皂苷Rg3对卵巢癌生长的影响,并初步探讨其抗卵巢癌的机制。体外实验显示Rg3对SKOV3细胞生长有明显抑制作用。并且随着Rg3作用浓度的增加,抑制作用明显增大。卵巢癌皮下移植瘤动物模型的体内实验,也证实Rg3能明显抑制实体肿瘤的生长,并且随着给药剂量的增加抑制作用增强,说明Rg3有较好的抗卵巢癌作用。并推测Rg3抗卵巢癌的作用机制可能是通过抑制卵巢癌周围新生血管的形成而实现的。 1．2蟾蜍毒素蟾酥是传统中药，李艳荣等[3]研究发现蟾蜍毒素粗提物对卵巢癌细胞
5、OVCAR-3作用细胞24,48,72h,半数抑制浓度分别为0．62、0．24、0．09μg/ml。细胞经0．5、5μg/ml蟾蜍毒素粗提物处理1,6h,细胞生存率均>95%,集落抑制率与对照组相比差异有统计学意义(P<0．05)。流式细胞仪分析表明,0．5μg/ml蟾蜍毒素粗提物明显增加G2/M期的比例,同时观察到分裂期细胞明显增多,提示蟾蜍毒素粗提物使OVCAR-3细胞周期阻滞于M期。但其确切机理有待进一步研究。 1．3黄芩素8黎丹戎等[4]实验表明黄芩素在非细胞毒剂量时与ADM
6、合用后能逆转A2780/ADM对ADM的耐药性;ADM与黄芩素合用时,其细胞内ADM的含量较单独使用明显增高。采用无细胞毒性浓度的黄芩素能使A2780/ADM细胞内ADM的积累增加3倍,与异博定的效果相当,提示其逆转机制可能是与化疗药物竞争P-Gp上的结合位点,从而降低化疗药物的外流,增加细胞内化疗药物的积累。 1．4姜黄素英焕春等[5]研究发现姜黄素能诱导COC1/DDP细胞凋亡,DDP与姜黄素联用诱导细胞凋亡的能力比单用DDP或姜黄素明显增加，顺铂的浓度在1．25~5μg/ml时加入姜黄素2
7、0μmol/L后耐药细胞生存率下降明显(P<0．05),尤以顺铂2．5μg/ml和姜黄素。20μmol/L联合作用时,耐药细胞生存率下降最明显;COC1/DDP中顺铂与姜黄素联合用药与单独用顺铂相比,凋亡率明显增加(P<0．05)。其机制可能与降低Bcl-2、Survivin基因的表达,增加Caspase-3基因的表达有关。 1．5雄黄陈文雪等应用流式细胞术、荧光显微镜、透射电子显微镜和免疫组织化学等技术,以细胞凋亡和VEGF为主要观测指标,观察中药雄黄对荷人卵巢癌裸鼠移植瘤抗肿瘤作
8、用。证明雄黄可诱导荷人卵巢癌裸鼠移植瘤细胞凋亡,抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长,阻止血管生成抑制细胞DNA的合成,并可延长小鼠存活时间，具有广阔的应用前景。 1．6砒霜砒霜的有效成分三氧化二砷(As203)近年来成为抗肿瘤药物研究的热点。郑建华等[6]研究发现0．5～4．0umo1/L8As203明显抑制SKOV3细胞的增殖，并呈剂量和时间依赖性；透射电镜观察可看到较为典型的细胞凋亡的形态学改变；流式细胞仪检测出现DNA含量小于G1峰的亚二倍体凋亡峰，同时出现G2/M期阻
